伊布利特的電生理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

楊雅舒，宋旭東，劉 磊，闕冬冬，余文杰，楊平珍

（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州 510282）

心房顫動（房顫）是臨床上一種常見的心律失常，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。伊布利特作為臨床上較為常用的抗心律失常藥物，較多地應(yīng)用于房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)。伊布利特是一種甲基磺酰胺的衍生物，結(jié)構(gòu)與索他洛爾類似，為III 類抗心律失常藥[1]，由于其電生理作用機(jī)制具有一定獨特性，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的動作電位時程（action potential daration，APD）延長，以及有效不應(yīng)期(effective refractive period，ERP)增加，進(jìn)而發(fā)揮抗心律失常的作用。隨著近年來科技的進(jìn)步及研究的深入，伊布利特這一藥物也引發(fā)了人們更多的認(rèn)識與關(guān)注。

1 藥理作用

同其他III 類抗心律失常藥物一樣，伊布利特主要作用于K+通道[1]。由于心臟不同組織中細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點的差異，導(dǎo)致伊布利特對于不同組織所產(chǎn)生的作用效果不同，進(jìn)而發(fā)揮作用。

1.1 對離子通道的作用

心肌細(xì)胞動作電位共分為五個時相：0 相即除極期，此期Na+大量迅速內(nèi)流；1 相即快速復(fù)極初期，此期有短暫的K+外流和Cl-內(nèi)流；2 相即緩慢復(fù)極期，亦或稱作平臺期，Ca2+和少量Na+內(nèi)流與少量K+和Cl-外流形成平衡，即所謂平臺期，而在平臺期的后期階段，延遲整流鉀通道（IKr）打開并允許心肌細(xì)胞在鈣電流下降時開始復(fù)極化；3相即快速復(fù)極期，此期鉀通道（IKr）打開，K+大量外流；4 相即靜息期，此期由Na+/K+ATP 酶支配，回歸靜息膜電位。

伊布利特的主要電生理作用即抑制3 相（快速復(fù)極期）的K+外流[2]，即高度選擇性地阻斷了鉀通道（IKr），延緩3 相復(fù)極化的進(jìn)程，延長了動作電位時程。除此之外，伊布利特還具有促進(jìn)2 相（平臺期）Ca2+和Na+內(nèi)流的作用[3-4]?；谶@兩種作用效果，導(dǎo)致了心肌細(xì)胞的動作電位時程（APD）延長，以及有效不應(yīng)期（ERP）增加，進(jìn)而發(fā)揮抗心律失常的作用。

1.2 對心肌組織的作用

無論是對于心肌細(xì)胞的電活動，還是心臟的特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)的電傳導(dǎo)，伊布利特均有抑制作用。

1.2.1 對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用伊布利特對于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的電生理作用，主要體現(xiàn)在減慢竇房結(jié)的自律性[5]、抑制房室結(jié)及浦肯野纖維的電傳導(dǎo)及延長旁路的有效不應(yīng)期。在Glatte 等的研究中[6]，通過對給予伊布利特后的患者進(jìn)行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)伊布利特不僅具有延長房室結(jié)、浦肯野纖維不應(yīng)期的作用，亦具有延長旁道不應(yīng)期的效果，故而伊布利特可降低預(yù)激綜合征患者心動過速發(fā)生的比例。

1.2.2 對心肌細(xì)胞的作用總的說來，伊布利特對于心肌細(xì)胞的電活動具有抑制作用，但體現(xiàn)在心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞作用效果有所差異。對于心室肌細(xì)胞而言，伊布利特具有延長動作電位有效不應(yīng)期及復(fù)極化過程的作用。Wood 等[9]通過對55 名可誘發(fā)單型性持續(xù)性室速的冠心病患者予不同劑量的伊布利特后，在48 名可評估患者中，21 名（44%）患者在電生理檢查時無法誘發(fā)持續(xù)性室速。同時，試驗證實，靜脈應(yīng)用伊布利特后，心室有效不應(yīng)期、QTc 間期和心室單相動作電位持續(xù)時間均有延長。在Buchanan 等[10]的另一項研究證實，伊布利特可延長心室不應(yīng)期及動作電位時間，因此具有抗室性心律失常及降低除顫閾值的作用。Mauricio 等[11]的研究亦證實了伊布利特應(yīng)用于難治性惡性室性心律失常的可能性。

相應(yīng)地，伊布利特對于心房肌細(xì)胞的電生理作用，在高峰等[12]對犬進(jìn)行動物實驗的研究中得以闡述，伊布利特可以延長心房肌細(xì)胞不應(yīng)期以及心房肌電傳導(dǎo)的速度及折返周長。而在延長有效不應(yīng)期方面，伊布利特對心房的作用約為心室的10 倍[13]，故常用于房性心律失常。

亦有研究通過運用伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲心律，分析發(fā)現(xiàn)，QTc 延長的幅度并不能作為是否復(fù)律的預(yù)測因素[14]。而QTc 代表著心室復(fù)極化，這也進(jìn)一步說明，相同劑量的伊布利特對于心房肌與心室肌的作用程度是不同的。對于心房肌效果更顯著這一特點，決定了伊布利特被更多地應(yīng)用于房性心律失常的轉(zhuǎn)復(fù)。

1.3 藥代動力學(xué)

伊布利特的藥物代謝有其自身特點，即在肝臟中首過效應(yīng)明顯，從而其生物利用率較低，故只有靜脈注射途徑給藥，而無口服劑型[3]。研究表明，伊布利特的半衰期平均為6 h（2～12 h），80%的原藥經(jīng)肝臟代謝，且大部分代謝產(chǎn)物無抗心律失?；钚裕s5%～10%的藥物以原藥形式經(jīng)尿液排出[15]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 用法用量

伊布利特不同的用量導(dǎo)致其不同的藥物作用效果，在Ellenbogen 等[11]的臨床研究中，200 名房撲或房顫患者（心律失常持續(xù)時間為3 h～90 d）隨機(jī)分入安慰劑組及伊布利特0.005 mg/kg、0.010 mg/kg、0.015 mg/kg 和0.025 mg/kg 組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)律成功率分別為3%和12%，33%，45%和46%，其中安慰劑組和伊布利特0.005 mg/kg 組的轉(zhuǎn)復(fù)成功率均低于其他劑量組（P＜0.05）。值得注意的是，不良反應(yīng)（多形性室速）的發(fā)生與血藥濃度無明顯相關(guān)性。

綜合考慮各種因素后，目前推薦的伊布利特用量為體重60 kg 以下的患者按0.01 mg/kg 給藥，60 kg 以上的患者劑量為1 mg，緩慢靜脈注射（持續(xù)時間10 min 以上）；復(fù)律或出現(xiàn)室性心律失常時停藥；若給藥10 min 后未復(fù)律，可再次給予相同劑量的伊布利特[13]。

2.2 房顫及房撲中的應(yīng)用

2.2.1 新發(fā)房顫房撲轉(zhuǎn)復(fù)結(jié)合伊布利特的作用特點，其具有延長心肌細(xì)胞動作電位不應(yīng)期進(jìn)而阻斷折返環(huán)的作用，且對于心房的作用遠(yuǎn)大于心室，故而常用于房性心律失常。大量臨床試驗研究也證實，伊布利特能快速有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)的房顫及房撲。據(jù)報道，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫或房撲的有效率為50%～70%[16]，對于兒童患者，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲的成功率接近成人人群[17]。同時，伊布利特亦可降低房顫電復(fù)律所需要的能量[14]。

2.2.2 聯(lián)合手術(shù)應(yīng)用伊布利特不止限于單純地應(yīng)用于臨床，與包括射頻消融和外科手術(shù)等方式的聯(lián)合使用，能更大程度上提高作用效果。（1）聯(lián)合導(dǎo)管射頻消融術(shù)的應(yīng)用：在房顫的射頻消融治療過程中，聯(lián)合應(yīng)用伊布利特的作用效果在Wang M等[18]的臨床試驗中得以證實。對持續(xù)性房顫患者進(jìn)行射頻消融手術(shù)時，首先進(jìn)行雙側(cè)環(huán)肺靜脈隔離，然后應(yīng)用伊布利特進(jìn)行復(fù)律，復(fù)律后對心房進(jìn)行基質(zhì)改良。結(jié)果表明，該手術(shù)策略有效地提高了患者術(shù)后竇性心律的維持率。在Enriquez Andres 等[19]的另一項研究中，則證實了應(yīng)用伊布利特后進(jìn)行逐步消融可提高長程持續(xù)性房顫患者的竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)成功率。最近的一項臨床研究表明，伊布利特合理應(yīng)用在射頻消融治療持續(xù)性房顫的過程中，可達(dá)到優(yōu)化手術(shù)過程而提高效率的目的[20]。故在臨床實際工作中，可考慮伊布利特藥物使用與射頻導(dǎo)管消融相結(jié)合，達(dá)到更好的療效；（2）聯(lián)合外科消融手術(shù)的應(yīng)用：不僅僅是與射頻導(dǎo)管消融手術(shù)相結(jié)合，另有更多的臨床研究說明伊布利特與外科消融手術(shù)結(jié)合運用，能取得更理想的治療效果。宣海洋等[21]在體外循環(huán)支持下對15 例心臟瓣膜病合并持續(xù)性房顫的患者進(jìn)行了心臟瓣膜置換術(shù)+改良沖洗式雙極射頻消融手術(shù)，術(shù)后仍為房顫心律，分別在10 min 內(nèi)均速緩慢靜脈注射1 mg 伊布利特，如未轉(zhuǎn)復(fù)，則間隔30 min 后重復(fù)給藥1 次。結(jié)果顯示60 min 內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)11 例，轉(zhuǎn)復(fù)率為73.3%；4 h 內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)14例，轉(zhuǎn)復(fù)率為93.3%，僅有1 例轉(zhuǎn)復(fù)無效，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。故伊布利特用于房顫外科消融術(shù)后房顫的轉(zhuǎn)復(fù)是安全且有效的；（3）導(dǎo)管射頻消融術(shù)后應(yīng)用：伊布利特不僅可用于新發(fā)房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)，對于導(dǎo)管射頻消融術(shù)后仍發(fā)作房顫的患者，亦可使用伊布利特進(jìn)行心律轉(zhuǎn)復(fù)。陳宇等[22]探討了伊布利特對于導(dǎo)管射頻消融術(shù)后早期房顫患者的轉(zhuǎn)復(fù)作用，在43 例患者中，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)總有效率為88.37%，而不良反應(yīng)發(fā)生率為6.78%，分別為低血壓、竇性心動過緩及竇性停搏，故伊布利特用于轉(zhuǎn)復(fù)消融術(shù)后房顫心律，是有效且安全的。

2.3 其他心律失常中的應(yīng)用

從伊布利特的心臟電生理作用特點來說看，其對于除房顫、房撲之外的其他室上性心律失常也是有效的。Eidher U[23]的研究就表明，伊布利特對于單形性房速（不包括峽部依賴型房撲）的轉(zhuǎn)復(fù)也是有效的。因此，對于其他藥物難以轉(zhuǎn)復(fù)的房速等室上性心律失常，在安全的前提下，亦可考慮使用伊布利特。

3 與其他藥物對比

伊布利特作為一種III 類抗心律失常藥物，在轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲等心律失常方面有著作用時間短、起效快等優(yōu)勢，一些相應(yīng)的臨床研究也從多方面說明了伊布利特這一特點。

3.1 與普魯卡因

研究表明，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲的作用效果優(yōu)且快于普魯卡因。Volgman 等[24]在一項臨床試驗中，將120 名持續(xù)時間為3 h 至90 d 的房顫或房撲患者隨機(jī)分為伊布利特組與普魯卡因組。結(jié)果顯示，在房撲患者中，伊布利特組的轉(zhuǎn)復(fù)成功率[76%（13/17）明顯高于普魯卡因組[14%（3/22）]；在房顫患者中，伊布利特組的轉(zhuǎn)復(fù)成功率[52%（22/43）]亦高于普魯卡因組[21%（8/38）]。其中，1 名伊布利特組患者出現(xiàn)室速，予電復(fù)律后恢復(fù)，7 名普魯卡因組患者出現(xiàn)低血壓反應(yīng)?？傮w說來，在轉(zhuǎn)復(fù)房顫和房撲上，伊布利特相較于普魯卡因，具有更優(yōu)的效果，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。

3.2 與胺碘酮

胺碘酮作為另一種III 類抗心律失常藥物，在臨床上的應(yīng)用廣泛。然而，相關(guān)的研究表明，對于房顫的轉(zhuǎn)復(fù)，伊布利特的轉(zhuǎn)復(fù)率高于胺碘酮，且轉(zhuǎn)復(fù)時間較短。在宣海洋等[21]的臨床試驗中，隨機(jī)將外科消融術(shù)后仍為房顫的患者分為伊布利特組（15例）和胺碘酮組（18 例）。分別于10 min 內(nèi)均速緩慢靜脈注射1 mg 伊布利特和150 mg 胺碘酮，如未轉(zhuǎn)復(fù)，則30 min 后均重復(fù)給藥1 次。結(jié)果顯示兩組使用藥物復(fù)律期間均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，伊布利特60 min 內(nèi)和4 h 內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率均明顯高于胺碘酮組，且從平均轉(zhuǎn)復(fù)時間上來說，伊布利特組明顯短于胺碘酮組。

3.3 與普羅帕酮

普羅帕酮在臨床上常應(yīng)用于室上性及室性心律失常的轉(zhuǎn)復(fù)。亦有研究表明，在房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)方面，伊布利特的作用效果優(yōu)于普羅帕酮。鄭亞安等[25]將30 例新近發(fā)作（1 h～4 d）的房顫或房撲患者隨機(jī)分入伊布利特組和普羅帕酮組，結(jié)果顯示，伊布利特組轉(zhuǎn)復(fù)率（57.1%）高于普羅帕酮組轉(zhuǎn)復(fù)率（43.7%），且前者平均轉(zhuǎn)復(fù)時間（13.38±7.44）min 短于后者（19.43±19.55）min，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 聯(lián)合用藥

在臨床上，合理的藥物聯(lián)合應(yīng)用能達(dá)到提升治療效果、降低不良反應(yīng)的目的。

4.1 與β 受體阻滯劑合用

有臨床試驗研究表明，β 受體阻滯劑聯(lián)合伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)快速型心房顫動是安全且能提高療效的。在Fragakis 等[26]的臨床研究中，將90 名平均心率＞110 次/min 的房顫患者持續(xù)（17±35）d 隨機(jī)分為兩組，試驗組先予靜脈滴注艾司洛爾（短效β 受體阻滯劑）將心率降至100 次/min 以下后再予伊布利特復(fù)律治療，對照組直接予伊布利特復(fù)律，結(jié)果顯示，艾司洛爾聯(lián)合伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率[67%(29/44)]高于單純伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功率[46%(21/46)](P=0.04)。同時，在艾司洛爾聯(lián)合伊布利特組中，有2 名患者出現(xiàn)短暫心臟停搏后恢復(fù)竇律；在單純伊布利特治療組中，出現(xiàn)了3例多形性室性心動過速。

4.2 與普羅帕酮合用

在Korantzopoulos 等[27]的隨機(jī)對照試驗研究中，普羅帕酮聯(lián)合伊布利特治療組的轉(zhuǎn)復(fù)率高于單純伊布利特治療組（71.4%&41.1%，P=0.004 4），而單獨使用伊布利特組轉(zhuǎn)復(fù)時間則短于聯(lián)合治療組（20 min&32 min，P=0.001 9）。故普羅帕酮聯(lián)合伊布利特的作用效果總體說來優(yōu)于單獨應(yīng)用伊布利特。

4.3 與胺碘酮合用

Dong Z 等[28]將79 例非瓣膜性慢性房顫患者隨機(jī)分為單純伊布利特治療組和靜脈注射胺碘酮聯(lián)合伊布利特治療組。結(jié)果顯示，胺碘酮聯(lián)合伊布利特治療組轉(zhuǎn)復(fù)成功率明顯高于單獨應(yīng)用伊布利特治療組（71.8%vs 51.3%，P＜0.05），聯(lián)合治療組的室性心律失常風(fēng)險低于單純伊布利特治療組。隨訪發(fā)現(xiàn)，胺碘酮聯(lián)合伊布利特治療組患者竇性心律維持時間（4.36±2.44）月明顯高于伊布利特組（2.34±1.75）月，P＜0.01。國外的研究亦證實，胺碘酮聯(lián)合伊布利特對于轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房顫，是更為有效且安全的[24]。

4.4 與硫酸鎂合用

Patsilinakos 等[30]將476 名擬接受藥物復(fù)律的房撲或房顫患者分為單純伊布利特治療組和硫酸鎂聯(lián)合伊布利特治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)復(fù)比例高于單純伊布利特治療組（76.5% vs 67.3%，P=0.033），且伊布利特治療組出現(xiàn)室性心律失常的概率（7.4%）明顯高于聯(lián)合治療組（1.2%）（P=0.002），單純伊布利特治療組中有3.5%的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，而聯(lián)合治療組中未出現(xiàn)該種情況（P=0.009）。故硫酸鎂與伊布利特合用提高了伊布利特的安全性，并從一定程度上提高了伊布利特的有效性。這也為更安全地應(yīng)用伊布利特提供了一個新的思路。

5 不良反應(yīng)

惡心是最常見的非心臟不良反應(yīng)，而心臟的不良反應(yīng)則以室性心律失常（室性早搏、單型性或多形性室性心動過速）為多[31]，少數(shù)患者可能出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩等情況[32]；在Nair 等[29]的回顧性研究分析中，應(yīng)用伊布利特后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速達(dá)4%，而單形室性心動過速的風(fēng)險高達(dá)4.9%。但出現(xiàn)這些情況后，均予藥物（硫酸鎂等）或電復(fù)律治療后可轉(zhuǎn)復(fù)。嚴(yán)密的心電監(jiān)護(hù)以及適時適當(dāng)?shù)奶幚砜捎行П苊庖敛祭夭涣挤磻?yīng)相關(guān)的嚴(yán)重后果。

6 小結(jié)

通過越來越多的基礎(chǔ)研究和臨床實踐，讓筆者對于伊布利特這一藥物應(yīng)用有了更多的認(rèn)識，也提供了更寬廣的應(yīng)用思路。對于基礎(chǔ)研究而言，伊布利特由于其獨特的電生理特性，或可作為選擇性的阻滯劑，而研究過程中進(jìn)行陰性對照的工具；而對于臨床應(yīng)用而言，伊布利特的應(yīng)用也不止于單純房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)，或可應(yīng)用于更多的心律失常，如一些難治性惡性心律失常等。同時，在應(yīng)用伊布利特的過程當(dāng)中，應(yīng)綜合考慮患者年齡、心電圖、電解質(zhì)、基礎(chǔ)疾病等多方面因素，做好評估及監(jiān)測，以及考慮藥物聯(lián)合運用，以減少或控制較嚴(yán)重的不良反應(yīng)即室性心律失常的發(fā)生。