早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移的規(guī)律及評(píng)估因素研究進(jìn)展

張海峰， 南欣榮， 華永晴

1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，山西 太原（030001）； 2. 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔頜面外科，山西太原（030001）

舌鱗癌是口腔癌中最常見的惡性腫瘤，由于舌體血供和淋巴回流豐富，使舌鱗癌成為口腔癌中最易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移者，有較高的局部復(fù)發(fā)率［1］，研究表明近20 年來5 年生存率為45%～50%［2］。早期舌鱗癌常表現(xiàn)為舌部較小的原發(fā)灶，臨床觸診、B 超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)檢查頸部淋巴陰性，但頸淋巴清掃術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)有微小轉(zhuǎn)移灶，稱為隱匿性淋巴轉(zhuǎn)移，至今仍沒有一種合適的檢測(cè)手段可以無創(chuàng)檢測(cè)出是否存在隱匿性淋巴轉(zhuǎn)移［3］。因此早期舌鱗癌是否進(jìn)行頸淋巴清掃一直是研究的熱點(diǎn)。

目前早期舌鱗癌治療的主要方法是手術(shù)切除原發(fā)灶［4］，但手術(shù)治療合并選擇性頸淋巴清掃仍有爭(zhēng)議，對(duì)此有兩種頸部處理的方式：①保守觀察，密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)頸淋巴轉(zhuǎn)移立即行治療性頸淋巴清掃；②為切除原發(fā)灶同期進(jìn)行選擇性頸淋巴清掃，由于臨床上N0 期患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率較高，如同期未進(jìn)行頸淋巴清掃，而在隨訪過程中出現(xiàn)頸淋巴轉(zhuǎn)移，甚至是包膜外擴(kuò)散，會(huì)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［5］。大多數(shù)研究也認(rèn)同早期舌鱗癌同期選擇性頸清掃對(duì)患者的預(yù)后是有幫助的［3，6］，但此方法對(duì)于病理上未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卻同期行選擇性頸清的患者，將會(huì)承受不必要的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，針對(duì)這兩種頸部處理方式，有必要對(duì)早期舌鱗癌患者進(jìn)行合理分層，得到更合理的手術(shù)方式。

本文就性別、年齡、原發(fā)灶部位、術(shù)前輔助檢查、浸潤深度、病理分級(jí)、神經(jīng)以及血管淋巴管浸潤等評(píng)估因素進(jìn)行綜述，總結(jié)早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律，為臨床早期舌鱗癌的患者尋找更合理的治療方法提供理論依據(jù)。

1 早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律

由于臨床樣本量、病理學(xué)檢測(cè)方法、原發(fā)部位分類不同，國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)于早期舌鱗癌隱匿性頸淋巴轉(zhuǎn)移率報(bào)道不一，大部分文獻(xiàn)轉(zhuǎn)移率均高于25%［7-8］，這也反映出舌鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期性。根據(jù)舌的淋巴回流解剖學(xué)，舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移具有一定的規(guī)律，即通常先到達(dá)Ⅰ、Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)，再到達(dá)Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，遵循“瀑布學(xué)說”，早期舌鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移局限在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)，Ⅳ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移通常合并有相鄰解剖區(qū)域的受累［9］，而且研究證實(shí)頸部Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，Ⅳ區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性也會(huì)明顯增大［10］。在極少情況下，不出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)頸淋巴轉(zhuǎn)移時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)Ⅳ、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移，即跳躍性轉(zhuǎn)移［11］。但出現(xiàn)在Ⅳ區(qū)孤立的跳躍性淋巴轉(zhuǎn)移的概率極小，Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生也鮮有報(bào)道［12］。

2 早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移的評(píng)估因素

2.1 性別和年齡

大多數(shù)人認(rèn)為早期舌鱗癌在男性中發(fā)病率較高，這可能是因?yàn)槟行杂懈酂熅频炔涣际群?，而煙草、酒精均被認(rèn)為是導(dǎo)致舌鱗癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素［13］。但研究發(fā)現(xiàn)，早期舌鱗癌與性別關(guān)系不大，舌鱗癌的發(fā)病年齡高峰約在50～65 歲之間［14］，老年人由于自身免疫力較差，受不良因素刺激或接觸致癌物時(shí)間更長，年老患者較年輕患者也更容易復(fù)發(fā)以及出現(xiàn)頸淋巴轉(zhuǎn)移。但在舌鱗癌發(fā)病率上越來越呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［15］，Miller 等［16］研究表明年輕早期舌鱗癌患者（＜45 歲）比例正在逐年上升，并且預(yù)后較老年人更差。并且目前一項(xiàng)多中心研究證明，性別及年齡與早期口腔癌復(fù)發(fā)并無明顯相關(guān)性［17］。由此可見，性別及年齡僅可作為臨床診斷的參考因素。

2.2 原發(fā)灶部位

早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移與原發(fā)灶生長部位有密切關(guān)系，舌鱗癌大部分發(fā)生于舌體，舌根也可發(fā)生，舌尖最為少見［18］。研究表明舌后1/3 受侵犯時(shí)，術(shù)后復(fù)發(fā)率及頸淋巴轉(zhuǎn)移率均比舌前2/3高［19］，但并不能說明舌后1/3 受侵犯就會(huì)提高復(fù)發(fā)率，可能是受臨床技術(shù)等原因，術(shù)中由于視野暴露問題導(dǎo)致腫瘤切緣未能足夠，也因其部位較靠后，早期不易發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致。而且研究表明，腫瘤部位對(duì)復(fù)發(fā)及頸淋巴轉(zhuǎn)移并無明顯相關(guān)性［9］，因此，原發(fā)灶部位并不能作為判斷頸淋巴轉(zhuǎn)移的方法，在臨床上也需要參考輔助檢查來進(jìn)一步診斷。

2.3 術(shù)前輔助檢查

術(shù)前評(píng)估頸部淋巴尤為重要，大多臨床醫(yī)生依靠自身經(jīng)驗(yàn)通過觸診來診斷，由于檢查者的經(jīng)驗(yàn)不同，淋巴結(jié)較深、較小，患者頸部脂肪較多等原因使診斷較為困難，因此，輔助診斷是必要的，一方面常采用影像學(xué)檢查，目前以超聲（ultrasonography，US）、CT、MRI、正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）最為常見。Liao 等［20］通過meta 分析研究被診斷為臨床N0 期的頭頸鱗癌患者，比較了US、CT、MRI 及PET 對(duì)于檢查頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，其靈敏度分別為66%，52%，65%，66%，認(rèn)為上述影像學(xué)檢查提供了相似的診斷準(zhǔn)確性。然而，Chen 等［18］認(rèn)為MRI 很難檢測(cè)到直徑小于1 cm 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PET 對(duì)目前檢測(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性最高，但在評(píng)估單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可能由于某些炎癥性病變影響可以導(dǎo)致較高的假陽性率，因此MRI 與PET 聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率會(huì)更高。另一方面，一些非影像學(xué)檢測(cè)方法也被采用，包括細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC），前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）等技術(shù)。Souren 等［21］比較了FNAC、US、MRI 對(duì)于頸部淋巴結(jié)的診斷價(jià)值，最后認(rèn)為MRI 相較US 和FNAC 有更高的靈敏度（83%），而FNAC 特異度最高（100%）。Yang 等［22］通過對(duì)1 084 名早期舌鱗癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出SLNB 的頸淋巴檢出率高達(dá)98%。SLNB 對(duì)于判斷早期舌鱗癌頸部淋巴結(jié)顯示出較高的準(zhǔn)確性，但在臨床上由于對(duì)操作者要求較高，并沒有廣泛開展。由此可見，目前還沒有一種確切的輔助檢查來準(zhǔn)確評(píng)估頸部淋巴，這意味著尋找影響頸淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立指標(biāo)很有必要。

2.4 浸潤深度（depth of invasion，DOI）

越來越多的證據(jù)表明，腫瘤浸潤深度作為評(píng)估口腔舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)有重要的意義［23］，所謂浸潤深度［24］，即在顯微鏡下測(cè)量腫瘤的最深浸潤邊緣與正常上皮基底膜垂直方向的最大深度，而腫瘤厚度（tumor thickness，TT）指的是腫瘤的最深浸潤緣與腫瘤表面或潰瘍型的基底部在垂直方向的距離，這兩種概念并不相同，美國癌癥協(xié)會(huì)（American Joint Committe on cancer，AJCC）主張使用DOI 而不是腫瘤厚度，因?yàn)镈OI 可能影響高達(dá)5.7%的口腔癌患者的T 分期［25］，但這在很多研究中并未區(qū)分開來。傳統(tǒng)的TNM 分期并沒有考慮到腫瘤的浸潤深度，但在2017 年最新頒布的UICC/AJCC 標(biāo)準(zhǔn)（第8 版）［26］中指出，T1 期為腫瘤最大直徑＜2 cm，DOI ＜0.5 cm；T2 期為腫瘤最大直徑＜2 cm，0.5 cm ＜DOI ≤1.0 cm，或者腫瘤最大直徑＞2 cm，但＜4 cm，DOI ≤1.0 cm，這表明T 分期不僅僅依賴于腫瘤的直徑大小，還依靠浸潤深度作為參考指標(biāo)，證明了浸潤深度的重要性。

Mücke 等［27］通過Roc 分析和Youden 指數(shù)分析相結(jié)合的統(tǒng)計(jì)分析，最終得出當(dāng)腫瘤厚度為3～6 mm 時(shí)，是淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的極限深度，當(dāng)腫瘤厚度為8 mm 時(shí)，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)來說是最準(zhǔn)確的，另一項(xiàng)前瞻性研究也同樣證實(shí)了上述結(jié)論［28］。腫瘤浸潤深度與早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，但對(duì)于決定頸淋巴清掃臨界值尚未達(dá)成共識(shí)［29-30］。

目前準(zhǔn)確測(cè)量DOI 要靠永久性病理切片，而不是冰凍檢查，無法同期切除原發(fā)灶時(shí)迅速判斷腫瘤DOI，從而無法同期判斷是否進(jìn)行選擇性頸清，使浸潤深度測(cè)量在應(yīng)用上受到限制［31］。Berdugo等［32］通過進(jìn)行組織病理學(xué)分析提出在測(cè)量早期舌鱗癌浸潤深度存在兩個(gè)問題，即無法判斷腫瘤切除后有無微小的殘留病灶，其次腫瘤最深浸潤邊緣為陽性時(shí)測(cè)量較為困難。在DOI 測(cè)量方法上，通過研究證明超聲、MRI 在判斷腫瘤浸潤深度有一定的指導(dǎo)意義［33-35］。

2.5 病理分級(jí)（pathological grading，PG）

早期舌鱗狀細(xì)胞癌分化程度高，預(yù)后較好，這一觀點(diǎn)已被廣泛接受［3，36］，PG 越差通常表明腫瘤惡性程度越高，侵襲能力越強(qiáng)，浸潤范圍越廣，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率越高［37］。Ahmed 等［36］通過研究78 例早期舌鱗癌患者，統(tǒng)計(jì)得出頸淋巴轉(zhuǎn)移率為25.6%，其中高分化占4.3%，中分化及低分化患者占25.6%及56.2%，得出病理分級(jí)與頸淋巴轉(zhuǎn)移存在顯著正相關(guān)的結(jié)論。但也有學(xué)者持反對(duì)觀點(diǎn)，Montoro 等［38］通過分析早期口腔癌的生存率曲線，認(rèn)為沒有充足的證據(jù)來證實(shí)病理分級(jí)對(duì)頸淋巴轉(zhuǎn)移有影響。但總的來說，早期舌鱗癌的病理分級(jí)也是評(píng)估頸淋巴轉(zhuǎn)移的重要參考指標(biāo)之一。

2.6 神經(jīng)浸潤（perineural invasion，PNI）

PNI 是一種轉(zhuǎn)移性腫瘤的擴(kuò)散形式，臨床上可以表現(xiàn)出疼痛、持續(xù)生長的癥狀，它具有長期的臨床過程，還可發(fā)生晚期的轉(zhuǎn)移［39］。

Yang 等［40］對(duì)221 例早期舌鱗癌患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)PNI 是預(yù)測(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、頸部復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。同時(shí)表明對(duì)于存在PNI 的患者，選擇性頸清掃不能提高患者的生存率。也有研究發(fā)現(xiàn)受到PNI 的早期舌鱗癌患者5 年局部和總體生存方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［41］。這可能由于侵犯神經(jīng)大小的差異，一旦侵犯主要神經(jīng)，預(yù)后很可能惡化，主要發(fā)生在晚期舌鱗癌，而對(duì)T1 期和T2 期伴PNI 的舌鱗癌患者的頸淋巴轉(zhuǎn)移并無明顯影響［42］。因此，PNI 是早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，一旦發(fā)生PNI 的早期舌鱗癌患者，建議行選擇性頸淋巴清掃術(shù)。

2.7 血管淋巴管浸潤（lymphatic and vascular invasion，LVI）

LVI 包括淋巴管浸潤及血管浸潤，腫瘤侵襲血管是實(shí)體惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶形成的第一步，也被認(rèn)為是淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移的開始［43］。Michikawa等［43］回顧性分析63 例口腔舌鱗癌患者，結(jié)果顯示LVI 是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chen 等［42］將神經(jīng)浸潤與血管淋巴管浸潤合并研究，認(rèn)為LVI 可以作為判斷早期舌鱗癌頸淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。然而，Adel 等［44］認(rèn)為雖然淋巴和血管浸潤與許多臨床病理表現(xiàn)有關(guān)，但均不影響治療后局部復(fù)發(fā)和頸淋巴轉(zhuǎn)移。

3 小 結(jié)

綜上所述，早期舌鱗癌頸淋巴主要回流至Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)，跳躍性轉(zhuǎn)移較為罕見，早期舌鱗癌的頸淋巴轉(zhuǎn)移主要受浸潤深度、病理分級(jí)、神經(jīng)浸潤、血管淋巴管浸潤等的影響，為了使早期舌鱗癌患者獲得較高的生存率，對(duì)于術(shù)前通過超聲或MRI 顯示腫瘤浸潤深度超過5 mm、病理分級(jí)高、已經(jīng)存在麻木或者疼痛等臨床癥狀的患者以及在冰凍結(jié)果中已存在神經(jīng)、血管淋巴管浸潤的T1 期和T2 期患者，應(yīng)考慮切除原發(fā)灶同時(shí)行選擇性頸淋巴清掃。