從非酒精性脂肪性肝病到代謝性脂肪性肝病
——基于疾病異質性角度的分析

林思岑， 馮 鞏， 劉軍林， 嚴琴琴， 彌 曼

西安醫(yī)學院 a.外國語學院； b.全科醫(yī)學研究所； c.黨委宣傳部， 西安 710021

早在1980年，Ludwig等[1]便提出了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，用來描述在沒有大量酒精攝入的情況下出現(xiàn)的脂肪性肝病，然而，診斷的命名和標準一直沒有被重新討論過。隨著NAFLD發(fā)病率的上升，它對社會的醫(yī)療和經濟等方面造成了重大影響。目前，全球約有10億NAFLD患者[2]，同時，兒童和青少年的NAFLD發(fā)病率也不斷上升，并且會造成許多肝外并發(fā)癥，這給個人、家庭和衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了巨大的負擔。此外，有效的治療藥物到目前為止還沒有獲得批準。到目前為止，一些2b期和3期臨床研究尚未達到當前要求的組織學終點，處于開發(fā)中的各種藥物的療效也不佳，部分原因是由于疾病定義不準確，并且疾病存在異質性，從而缺乏精準的治療藥物。許多不同的疾病途徑可以導致相同的組織表型，然而目前的試驗招募是基于組織學分級和分期，沒有明確和區(qū)分主要的致病途徑[3-4]，這也就不難解釋為何目前研究藥物的應答率為20%～40%，與安慰劑相差10%～20%[5]。

考慮到NAFLD命名帶來的異質性等負面影響，相關學者建議將NAFLD改名為代謝性脂肪性肝病(metabolic fatty liver disease, MAFLD)，這將能夠通過應用更精確的遺傳、人體測量和代謝表型方法來適當?shù)貙颊哌M行分層。反過來，詳細的疾病表型將有利于建立個性化的風險預測和預防策略，推動臨床試驗設計的完善。

1 NAFLD異質性對臨床實踐的影響

首先，NAFLD的異質性會對肝纖維化狀態(tài)無創(chuàng)性評估造成影響。非侵入性纖維化評分通常用于識別或排除脂肪性肝病患者的顯著或晚期纖維化。然而，最近的一項研究[6]表明，NAFLD無創(chuàng)性纖維化評分，如NFS評分和FIB-4評分的診斷效能會受年齡的影響，其中老年人的特異性較低，年輕人的準確性較低。非侵入性評分和瞬時彈性成像的診斷效能也會受不同種族人群和特殊亞群(如糖尿病和肥胖者)的影響。例如，已有研究[7]表明，與歐洲人相比，南亞人的血液生物標志物的準確性較低。因此，在設計和應用風險分層無創(chuàng)診斷評分和算法時，應考慮影響NAFLD異質性的因素。

其次，NAFLD的異質性會對臨床試驗設計和開發(fā)新的有效治療方案產生影響。在缺乏有效的藥物治療的背景下，NAFLD的臨床試驗數(shù)量從2013年的僅8項躍升至2018年的300多項[8]。然而不幸的是，藥物應答率仍然不高，不到20%～30%的參與者表現(xiàn)出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)消退和纖維化消退。這種低反應可以歸因于許多因素，包括群體選擇的異質性，缺乏基于潛在疾病機制的分層，以及安慰劑效應等[9]。因此，沒有考慮疾病異質性的標準臨床試驗設計可能不是研究復雜疾病的最佳選擇。一旦了解了疾病相關特征和治療目標之間的關系，未來的臨床試驗可能會針對具有特定特征(性別、激素狀況、遺傳傾向、代謝和微生物區(qū)系特征以及是否存在共病情況)的患者。考慮到NAFLD在種族和地理區(qū)域的異質性，關鍵試驗應考慮進行區(qū)域分層或在不同地理區(qū)域進行單獨試驗。

2 NAFLD異質性的來源

NAFLD臨床表現(xiàn)和病程的異質性體現(xiàn)在許多方面，首先，NAFLD是一種具有復雜和不同病因的表型；目前的術語NAFLD代表了多個潛在亞型的總稱[10-11]。疾病嚴重程度和自然病史的廣泛范圍，以及整個范圍內患者之間的巨大變異性證明了這一點。雖然肝臟脂肪變性非常普遍，但只有一小部分人在任何時候都會出現(xiàn)炎性損傷；更重要的是，即使在很短的時間內，個體也可以在脂肪變性和脂肪性肝炎之間搖擺[12]。其次，盡管有令人信服的證據(jù)表明脂肪性肝炎患者更有可能出現(xiàn)與肝臟相關的并發(fā)癥(即肝硬化和癌癥)，但其進展不是不可避免的[13-14]。此外，越來越多的證據(jù)表明，在沒有肝硬化的情況下，脂肪肝可以發(fā)展為肝細胞癌。即使在脂肪性肝炎患者中，似乎也有明顯的快速纖維化進展和天生緩慢纖維化進展的個體[15]。最后，疾病演變可以通過外源性干預(例如，生活方式的改變)[16]、疊加的疾病狀態(tài)(例如，2型糖尿病)[17]、遺傳易感性[18]來改變，甚至可以“自發(fā)”退化，目前尚不清楚NAFLD進展的傾向是否會在一生中有所不同。例如，NAFLD在兒童和青少年中的患病率迅速上升，但不確定他們的自然病史是否與那些在成年、中年甚至老年時患病者的發(fā)展軌跡不同。脂肪肝的臨床表現(xiàn)和病程的異質性可能受到多種因素的影響,下面對NAFLD異質性的來源進行總結。

2.1 年齡和性別 NAFLD的患病率、肝和肝外并發(fā)癥的風險，以及總體和疾病特異性死亡的可能性隨著年齡的增加而增加[19]。隨著年齡的增長，肝臟會發(fā)生實質性的變化，包括肝臟血流量、肝臟體積和肝功能的下降，膽汁酸合成的減少和膽固醇代謝的改變，以及線粒體數(shù)量的減少和隨后氧化呼吸的增加。細胞衰老也牽涉其中[20-21]。衰老往往伴隨著身體成分的變化，包括肌肉質量減少，腹部肥胖增加和異位脂肪沉積，胰島素抵抗增加和代謝綜合征的流行[22-23]。新出現(xiàn)的證據(jù)[24-25]表明，即使在調整了BMI和胰島素抵抗后，肌少癥也與NAFLD相關的進展期纖維化有關。據(jù)推測，衰老最終還會導致脂肪性肝炎和纖維化的發(fā)生。

最近的一項綜述[26]表明，脂肪肝的許多方面，如危險因素、患病率、纖維化程度和疾病結局方面都受性別的影響。一般來說，女性的患病率往往較低，主要是在疾病的早期階段，而絕經后女性的疾病頻率增加[26]。同樣，月經初潮后女性的脂肪肝患病率低于男性[27]。同樣，與男性和絕經后女性相比，絕經前女性的肝纖維化并不嚴重，存活率更高[28]。在患有脂肪肝的絕經后女性中，雌激素缺乏的持續(xù)時間越長，纖維化的可能性就越高。在動物模型中，進一步的研究[29]表明，不同性別相關的途徑導致了雄性和雌性小鼠的脂肪變性和纖維化(雄性主要是炎癥，雌性主要是氧化還原狀態(tài)的改變)，盡管終點相似。顯然，性別和絕經狀態(tài)影響疾病結果，在治療過程中需要分層，因為治療反應可能有很大差異。

2.2 種族 基于種族人群的數(shù)據(jù)顯示，脂肪肝的患病率存在種族差異；最近的一項薈萃分析顯示，NAFLD的患病率和NASH風險在西班牙裔中最高，白人中居中，黑人中最低。然而，纖維化風險沒有根據(jù)種族的不同而有所不同[30]。NAFLD在亞洲人口中也在迅速增加[31]。以前的研究表明，與其他種族相比，亞洲人傾向于在較低的BMI下積累肝臟脂肪。與非亞洲人相比，亞洲人的病程似乎更嚴重，與其他種族相比，他們往往有更多的小葉炎癥和更高級別的氣球樣變[32]。NAFLD疾病風險存在種族差異的原因尚不完全清楚。合理的解釋包括遺傳易感性、新陳代謝屬性、文化和社會經濟因素、飲食和鍛煉習慣、獲得醫(yī)療保健的機會以及環(huán)境風險等方面的差異。不同種族之間的遺傳有很大差異：在西班牙裔(49%)中最常見Patatin樣磷脂酶區(qū)含蛋白3基因的風險等位基因的變異，其次是非西班牙裔白人(23%)和非裔美國人(17%)，至少部分解釋了這種種族差異。值得注意的是，由于脂肪肝相關基因變異的影響大小支持不同種族之間的差異，特定的遺傳和環(huán)境因素(例如飲食因素)或修飾的風險變量對疾病發(fā)病機制的相對貢獻在不同種族之間可能是不同的。

2.3 輕度和中度飲酒 自首次描述輕度和中度飲酒以來，酒精的攝入量被認為是NAFLD有別于酒精相關性肝病的重要標志，酒精攝入量階段值為，男性每天的酒精攝入量為30 g，女性為每天20 g。截斷值背后的假設是，低于這些閾值的酒精攝入不會導致肝臟脂肪變性，也不會對肝病的進展和預后產生有害影響。目前規(guī)定的酒精攝入限制量尚存在爭議。一些報告[33]表明，適度飲酒，即使在對以前的大量飲酒進行調整后，也與血管并發(fā)癥的減少相關。其他研究表明，適度飲酒(女性每天2杯，男性每天3杯)與降低NASH和晚期纖維化的患病率有關。與此相反的，一些研究[34]強調，對于脂肪肝患者，即使是低酒精攝入量，不僅與疾病進展的風險增加有關，而且與晚期肝病和癌癥的發(fā)生有關，與脂肪變性和NASH 的改善率降低有關。飲酒對肝病演變的影響可能具有劑量-反應關系。

2.4 膳食攝入量、腸道微生物區(qū)系和膽汁酸 膳食攝入量、腸道微生物區(qū)系和膽汁酸及其相關代謝物與脂肪肝的發(fā)病密切相關。西方飲食的特點，包括脂肪和果糖攝入量的增加，加劇了肥胖癥和脂肪肝的形成。相比之下，采用地中海飲食模式的NAFLD患者肝臟脂肪會減少，心血管風險也會降低。腸道微生物的組成可以根據(jù)飲食模式的類型變化而發(fā)生改變，無論在小鼠還是人類，腸道微生物群均參與脂肪肝和脂肪性肝炎的形成。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)[35]表明，在NAFLD中，微生物組和腸道微生物組衍生的代謝物可以預測晚期纖維化和肝硬化。腸道微生物還參與調節(jié)膽汁酸及其代謝物，進而調節(jié)葡萄糖、脂肪和膽堿代謝，以及能量平衡[36]。然而，要將飲食的影響及其對肝病的相關結局與飲食誘導的微生物群改變所介導的影響區(qū)分開來，并確定在這些相同條件下的因果關系，仍具有挑戰(zhàn)性。值得注意的是，最近提出了人類遺傳變異和種族在驅動微生物群差異中的作用。

2.5 瘦者NAFLD 目前，瘦者NAFLD被定義為在沒有“顯著”飲酒的情況下，BMI<25 kg/m2(或亞洲人BMI<23 kg/m2)的肝臟脂肪變性。雖然首先在亞洲人群中被描述，但人們認識到5%～45%的NAFLD患者是瘦的；即使在歐洲人中，也有約20%的患者被認為是瘦的[37]。盡管與相應的肥胖受試者相比，那些瘦者NAFLD有更好的代謝和組織學特征，但他們的自然病史定義不明確，一些數(shù)據(jù)表明他們的結果可能更差，加速了疾病的進展[38]，而另一些數(shù)據(jù)則表明沒有差異，甚至有更好的結果[39]。最近的數(shù)據(jù)表明，瘦者NAFLD包含一個與肥胖受試者截然不同的病理生理狀態(tài)，這不僅僅是BMI的簡單差異。在這項研究中，與肥胖患者和瘦健康對照者相比，瘦患者有不同的代謝和腸道微生物區(qū)系特征。具體地說，他們有完整的代謝適應能力，通過增加膽汁酸和法尼醇X受體活性來應對肥胖環(huán)境，這可能有助于他們保持抵抗肥胖的表型。此外，在遺傳因素方面，F(xiàn)racanzani等[40]的研究表明，TM6SF2風險等位基因在瘦者NAFLD中的比例明顯高于肥胖或超重患者。TM6SF2風險等位基因與瘦者NAFLD密切相關[41]。

2.6 家族性風險 來自雙胞胎隊列的家族性風險數(shù)據(jù)顯示，肝臟脂肪和纖維化都是可遺傳的特征[42]。此外，回顧性的以家庭為基礎的研究[43]表明NAFLD和肝硬化存在家族聚集性，最近一項包括NAFLD肝硬化及其一級親屬的前瞻性研究[44]一致地表明，肝硬化患者一級親屬發(fā)生進展性纖維化的風險為18%，遠高于一般人群中肝纖維化的風險。

2.7 表觀遺傳因素 表觀遺傳的失調與幾種疾病有關，包括NAFLD。大量的microRNAs(miRNAs)與NAFLD相關。最近的一項薈萃分析[43]表明，特別是miRNA-122、miRNA-34a和miRNA-192可能是脂肪肝疾病的生物標志物。與健康對照組相比，NAFLD組miRNA-122和miRNA-192表達上調，miRNA-34a在NAFLD組也表達上調，且與疾病嚴重程度相關[45]。關于長鏈非編碼RNA(lncRNAs)和其他類型的非編碼RNA在NAFLD中作用的數(shù)據(jù)有限。一些數(shù)據(jù)表明NASH中的lncRNAs發(fā)生了改變，包括肝特異性Lnc18q22.2[46]，富含棕色脂肪的lncRNA1(Blnc1)[47]和轉移相關肺腺癌轉錄本1(MALAT1)[48]。在較大的隊列中，lncRNAs在脂肪性肝炎中的作用仍有待進一步闡明。一些研究[49]表明，在NAFLD患者中，肝臟和外周血源性DNA的甲基化特征發(fā)生了廣泛的變化，包括關鍵代謝途徑、炎癥途徑和纖維化途徑的調節(jié)位點。也有證據(jù)表明，DNA甲基化可以作為NAFLD纖維化分層的生物標志物。

此外，各個疾病階段的定義不是十分明確、肥胖與代謝健康等也是NAFLD異質性的來源[50]。

3 NAFLD異質性的啟發(fā)

NAFLD的異質性表明，不能將它們作為一種單一的疾病來考慮或管理，并采用“一刀切”的方法進行治療。缺乏對異質性影響的考慮，將削弱準確定義脂肪肝表型的自然病史以及對臨床實驗的合理設計。此外，雖然在臨床實踐中將NAFLD患者分為NASH患者和非NASH患者，但這是否合適仍是一個有爭議的問題。正如大家所知，MAFLD在一生中具有巨大的可塑性，并且有強有力的證據(jù)表明纖維化是不良結果的主要決定因素,而非NASH。基于上述考慮，將NAFLD更名為MAFLD，是消除疾病異質性的漫長道路上的第一步。

此外，不斷優(yōu)化的NAFLD診斷方法，也是降低其異質性的一種有效策略。例如，MRI-質子密度脂肪分數(shù)(PDFF)對單純脂肪變性有非常準確的診斷價值，但對脂肪性肝炎以及肝纖維化的診斷似乎有所欠缺。在臨床檢測過程中，MRI-PDFF診斷中度或重度脂肪變性患者大多有不同程度的轉氨酶升高過程，提示這些患者可能已經有不同程度的肝臟炎癥。未來MRI-PDFF聯(lián)合肝穿刺活檢或許是診斷脂肪性肝病確切疾病程度的有效手段[51]。

4 結論

過時的NAFLD命名、診斷標準、缺乏對風險分布和治療反應異質性的充分考慮是阻礙有效治療進展的障礙。MAFLD準確地反映了目前與代謝功能障礙相關的脂肪肝疾病的知識，應該可以取代NAFLD/NASH。未來應該進一步確定疾病及其驅動因素的特征和亞型，以此作為設計更合適的臨床試驗和患者管理的必要前提，并考慮最新的命名法對臨床實踐和公共衛(wèi)生政策的影響。

作者貢獻聲明：林思岑負責文獻翻譯以及論文書寫，馮鞏負責論文修改以及文獻資料收集，劉軍林、嚴琴琴以及彌曼負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。