血乳酸水平在評估肝衰竭患者預(yù)后中的應(yīng)用

李 會， 王永剛， 蘇海濱

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝衰竭診療與研究中心; b.重癥醫(yī)學(xué)中心， 北京 100039

肝衰竭為終末期肝病，臨床救治難度較大，病死率較高，4周病死率為39.9%[1]，因此臨床預(yù)測肝衰竭患者的病情進(jìn)展和預(yù)后，以及早期準(zhǔn)確識別肝移植等候者尤為重要。血乳酸(lactate，LAC)水平的高低在一定程度上反映機(jī)體的缺血低氧灌注及器官功能狀態(tài)，與病情危重程度及病死率相關(guān)，嚴(yán)重的高乳酸血癥(>10 mmol/L)病死率高達(dá)78.2%[2]。有研究[3]顯示LAC監(jiān)測具有重大臨床益處，使LAC水平正常化(0.2 mEq/L)的早期LAC導(dǎo)向療法可以顯著降低住院病死率及縮短入住ICU時間。LAC作為肝功能的一項評價指標(biāo)，能有效評估肝臟的氧代謝和微循環(huán)狀態(tài)，準(zhǔn)確反映肝衰竭患者急性肝損傷的嚴(yán)重程度、病情變化及患者對治療的反應(yīng)性，在評估肝衰竭患者預(yù)后方面具有較高的臨床應(yīng)用價值[4-5]。隨著2016年包含LAC在內(nèi)的肝損傷和衰竭評估(liver injury and failure evaluation, LiFe)系統(tǒng)的提出，LAC這一客觀實驗室指標(biāo)在肝衰竭的病情判斷及預(yù)后評估上更為引起臨床醫(yī)生的重視。也有大量研究將LAC聯(lián)合其他肝病預(yù)后評分系統(tǒng)來提高原評估系統(tǒng)的預(yù)測效能。本文旨在闡述肝衰竭患者的LAC代謝，總結(jié)國內(nèi)外LAC水平在肝衰竭患者中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，明確LAC對肝衰竭患者預(yù)后的應(yīng)用價值，展望未來LAC可以聯(lián)合其他肝病評分應(yīng)用于肝衰竭患者的診療過程中，為臨床醫(yī)生系統(tǒng)評估肝衰竭患者的病情進(jìn)展及預(yù)后提供參考依據(jù)，從而為篩選出早期肝移植患者爭得治療先機(jī)。

1 肝衰竭患者的LAC代謝與LAC酸中毒

LAC是葡萄糖在無氧條件或線粒體損傷情況下糖酵解的最終代謝產(chǎn)物，是由乳酸脫氫酶催化丙酮酸代謝而產(chǎn)生的一種羧酸，經(jīng)肝臟代謝后由腎臟分泌排泄，或在其他組織的線粒體中再轉(zhuǎn)化為丙酮酸進(jìn)而被消耗，LAC也可經(jīng)肝臟的糖異生轉(zhuǎn)化為葡萄糖。正常人靜息狀態(tài)下空腹靜脈LAC為0.5～1.5 mmol/L，丙酮酸為0.07～0.14 mmol/L，兩者處于比值為10∶1的平衡狀態(tài)，LAC為2～5 mmol/L稱為高乳酸血癥，LAC酸中毒是高乳酸血癥的同時合并酸中毒，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是pH≤7.35(動脈血)及血漿LAC≥5 mmol/L。肝臟作為LAC代謝清除的臟器，具有比任何其他器官更高的凈LAC清除率，占全身LAC清除率的50%～70%[6-8]。肝衰竭時因肝細(xì)胞壞死、丙酮酸代謝障礙、組織缺氧及微循環(huán)障礙、機(jī)體耗能增加、無氧糖酵解增多、內(nèi)源性或外源性血管活性物質(zhì)(藥物)增多均可導(dǎo)致LAC產(chǎn)生增多及LAC清除障礙。有動物實驗?zāi)Ｐ蚚9]表明在肝炎早期階段就有LAC水平的升高。臨床研究[6]顯示肝硬化患者的LAC水平較健康肝臟升高，且與肝硬化的嚴(yán)重程度正相關(guān)。用LAC清除率和高LAC持續(xù)時間表示，對評估病情預(yù)后同樣具有臨床價值。Masyuk等[10]用入院第1天和第2 天最高LAC水平來計算24 h LAC清除率(Δ24Lac)，報告顯示較低的Δ24Lac與重癥患者病死率的增加密切相關(guān)。還有研究[11]表明6 h LAC清除率有助于評估患者病情嚴(yán)重程度，高LAC清除率患者預(yù)后較好，對危重患者的預(yù)后評估有指導(dǎo)意義。

有關(guān)肝臟疾病與酸堿代謝紊亂的研究[12-13]顯示在急性和慢性肝病中存在復(fù)雜的LAC代謝紊亂，慢性肝病患者的空腹LAC水平顯著升高，LAC酸中毒和不可測陰離子的酸中毒被確定為肝衰竭患者酸堿失衡的主要因素，而且LAC酸中毒的程度與慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)等級直接相關(guān)，為28天病死率的獨立預(yù)測因子。另外，在有關(guān)急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CHF)引起的肝性腦病(HE)的研究[14-15]中發(fā)現(xiàn)，腦LAC的增加與HE的進(jìn)展和嚴(yán)重程度有關(guān)，腦損傷也有LAC的參與，腦LAC的增加可能是由于血源性高乳酸血癥、糖酵解和/或能量受損增加、LAC產(chǎn)生/釋放增加或LAC利用/攝取減少引起，并認(rèn)為腦LAC的增加可能是HE的結(jié)果，也可能是HE的原因。

2 LiFe評分預(yù)測模型

肝衰竭的預(yù)后評估有CTP、SOFA、CLIF-SOFA、MELD及歐洲皇家學(xué)院醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)(the King’s College Hospital，KCH)等評分系統(tǒng)，評估較為復(fù)雜且受人為因素的影響較大。因此2016年Edmark等[16]學(xué)者建立了包含LAC在內(nèi)的以實驗室指標(biāo)為基礎(chǔ)的LiFe評分預(yù)測模型，用于肝衰竭或重癥肝病患者的預(yù)后評估。研究是基于邏輯回歸模型推導(dǎo)和驗證的臨床預(yù)測模型，對3個中心的1916例在ICU接受治療的慢性肝病患者進(jìn)行的回顧性隊列研究，總結(jié)出反映肝臟代謝、分泌和合成功能的3個變量：INR、TBil和動脈LAC。LiFe評分計算系統(tǒng)風(fēng)險等級分為4組，根據(jù)以下3種因素得分相加而來：動脈LAC(0～1.9、≥2.0～3.9、≥4.0～5.9、≥6.0 mg/dl)，TBil(0～1.9、≥2.0～3.9，≥4.0～5.9，≥6.0 mg/dl)，INR(0～1.9，≥2.0～3.9，≥4.0～5.9，≥6.0)；低風(fēng)險組的風(fēng)險評分0分，中風(fēng)險組1～3分，高風(fēng)險組4～8分，極高風(fēng)險組> 8分。結(jié)果認(rèn)為LiFe評分的準(zhǔn)確性與APACHE Ⅱ評分和SAPS Ⅱ評分相當(dāng)，與SOFA及CLIF-SOFA存在差異。LiFe評分與ACLF等級呈顯著正相關(guān)(r=0.478,P<0.001)，ACLF等級之間的LiFe評分存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。由此可見LiFe評分對短期病死率具有良好的判別力，接近于APACHE Ⅱ和SAPS Ⅱ評分系統(tǒng)的性能，雖然不及SOFA或CLIF-SOFA評分(未與MELD評分比較)，但LiFe作為較簡易的風(fēng)險預(yù)測評分系統(tǒng)，其優(yōu)點是方便、快捷且容易理解，更利于應(yīng)用在床旁快速的評估病情并指導(dǎo)治療，可用于ACLF患者的預(yù)后預(yù)測。近兩年，我國一項納入536例重癥肝硬化患者單中心的研究[17]從外部驗證和優(yōu)化LiFe評分(重組LiFe評分)以預(yù)測重癥肝硬化患者的預(yù)后，通過對ICU重癥肝病患者死亡的多因素分析確定了TBil、肌酐、INR和動脈LAC四個獨立變量，LiFe評分的外部驗證同樣顯示了LiFe評分很好的預(yù)測效能[受試者工作特征曲線下面積(AUC)=0.708，稍低于SOFA(AUC=0.762)]，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)重組LiFe評分(低風(fēng)險，0～3分；中風(fēng)險，4～8分；高風(fēng)險，>9分)對短期和長期預(yù)后有顯著不同；在三個簡化的風(fēng)險類別(重組LiFe評分)中病死率分別為16.8%、27.7%和51.7%(原始LiFe評分四組患者中，病死率分別為15.6%、17.6%、7.7%和51.7%)，重組LiFe評分提高了其在臨床應(yīng)用中的可行性和通用性，且重組的LiFe評分能夠識別出一組具有較高死亡風(fēng)險的患者。我國學(xué)者[18]在LiFe評分的基礎(chǔ)上開發(fā)了Δ24Lac調(diào)整得分(LiFe-Δ24Lac)，已經(jīng)被證實在重癥肝硬化和ACLF患者中具有較高預(yù)測價值。

3 LAC在肝衰竭中的應(yīng)用

3.1 急性肝衰竭(ALF)/暴發(fā)性肝衰竭(fulminant hepatic failure，F(xiàn)HF) 一項關(guān)于LAC作為對乙酰氨基酚所致ALF的早期預(yù)測因素的隊列研究[19]表明，早期和復(fù)蘇后聯(lián)合LAC具有與KCH相似的預(yù)測能力，而且提高了KCH的敏感性，早期動脈LAC監(jiān)測可以快速而準(zhǔn)確地識別危重患者和肝移植候選者。早期研究[20]顯示，動脈LAC持續(xù)升高(在給予足夠的液體復(fù)蘇后)是FHF預(yù)后不良的指標(biāo)，能對需要肝移植的FHF患者進(jìn)行早期識別，尤其是入院后12 h內(nèi)的LAC水平是撲熱息痛相關(guān)FHF是否存活情況的唯一預(yù)測指標(biāo)。在基于前期的研究基礎(chǔ)上，Cholongitas等[21]及Bernal等[22]提出，LAC檢測應(yīng)包括在ALF/FHF早期預(yù)后的重要指標(biāo)中。我國研究[23-24]顯示，慢加亞急性肝衰竭患者的靜脈LAC水平與其近期預(yù)后密切相關(guān)，但其評估價值稍低于MELD評分系統(tǒng)。

3.2 慢加急性肝衰竭(ACLF) 一項關(guān)于血清LAC動力學(xué)對于重癥肝硬化和ACLF患者預(yù)后價值的多中心研究[18]，對美國和中國東部收治的ICU內(nèi)954例肝硬化患者進(jìn)行Δ24Lac的預(yù)后價值評估，在隨訪1年后結(jié)果表明LAC水平和LAC清除率是重癥肝硬化和ACLF患者預(yù)后(死亡)的獨立預(yù)測指標(biāo)，LAC清除率與危重患者的病死率呈負(fù)相關(guān)，隨著LAC清除率的提高，死亡風(fēng)險降低；在LiFe評分的基礎(chǔ)上開發(fā)了LiFe-Δ24Lac的調(diào)整評分，并證實了LiFe-Δ24Lac評分比原始LiFe評分能更好的預(yù)測病死率，LiFe-Δ24Lac評分是分層預(yù)測死亡風(fēng)險的實用工具，能幫助及時識別高死亡風(fēng)險的患者。同樣有文獻(xiàn)[25]報道動脈LAC和TBil可作為藥物誘導(dǎo)的ACLF死亡的預(yù)測因子。另外，在應(yīng)用恩替卡韋藥物抗HBV治療期間，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)排除恩替卡韋對LAC水平的影響，國內(nèi)外研究[26-27]表明抗乙型肝炎的核苷類似物在治療期間均有良好的安全性，而且未觀察到有發(fā)生LAC酸中毒表現(xiàn)，HBV-ACLF患者接受核苷類似物抗病毒治療過程中LAC升高的主要原因是感染和肝腎綜合征，核苷類似物未引發(fā)顯著的LAC升高，與不良預(yù)后無關(guān)。目前尚沒有顯示抗病毒藥物導(dǎo)致LAC升高的直接證據(jù)[28]。

4 LAC聯(lián)合其他肝病預(yù)后評分系統(tǒng)的應(yīng)用

4.1 MELD-LAC模型 該模型是在LAC和MELD評分均與ACLF預(yù)后相關(guān)且兩者之間呈正相關(guān)性的理論基礎(chǔ)上開發(fā)提出的，Chen等[29]通過logistic回歸分析得出MELD-LAC模型(0.314×LAC+0.172×MELD-5.923)的AUC為0.859，明顯高于單獨LAC(0.790)或MELD(0.818)，在預(yù)測ACLF的短期預(yù)后方面有較高的特異度和敏感度。姚運海等[30]對97例HBV-ACLF患者應(yīng)用MELD聯(lián)合動脈LAC來評估預(yù)后價值的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TBil、INR、LAC、MELD為病死率單因素的影響因素，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)MELD、LAC是多因素獨立危險預(yù)測因素，MELD-LAC的 AUC為0.923，明顯優(yōu)于LAC(0.804)和MELD評分(0.864)，且MELD-LAC較單獨的MELD、LAC有更高的敏感度(91.3%)和特異度(83.3%)，預(yù)測效能更佳，能優(yōu)化MELD 評分系統(tǒng)，為肝衰竭患者預(yù)后判斷提供新的方法。

4.2 CLIF-C ACLFsLact評分 國外一項跨國研究[31]表明LAC與危重肝硬化患者器官衰竭的數(shù)量及28天病死率直接相關(guān)(AUC= 0.72，P<0.001)，初始LAC和12 h LAC清除率(入院LAC≥5 mmol/L的患者)分別被確定為1年病死率的重要預(yù)測指標(biāo)，在CLIF-C ACLF聯(lián)合動脈LAC即LAC調(diào)整的CLIF-C ACLFsLact評分可顯著改善CLIF-C ACLF的性能，在預(yù)測28天病死率方面其性能明顯優(yōu)于原始CLIF-C ACLF； 研究還表明LAC水平適當(dāng)?shù)胤从掣尾『推鞴偎ソ叩膰?yán)重程度，尤其是入院LAC≥5 mmol/L的患者，并且與危重肝硬化患者的短期病死率獨立相關(guān)。

4.3 LacOF模型 有學(xué)者[32]提出LAC和器官衰竭數(shù)目可用于預(yù)測ACLF患者的ICU病死率，推導(dǎo)出了LAC和器官衰竭的預(yù)測模型(LacOF)：-2.420+0.072×LAC+0.569×器官衰竭的數(shù)目，AUC為0.85，預(yù)測效能優(yōu)于CLIF-SOFA(0.79)、CLIF-C ACLF(0.73)、MELD(0.78)和APACHE Ⅱ(0.74)(P值均<0.05)，這種早期的預(yù)后評估可能有助于更好地改善ICU死亡風(fēng)險分層，從而優(yōu)化器官支持策略。還有文獻(xiàn)[4]報道入院時及入院24 h LAC水平對病死率有更好的鑒別準(zhǔn)確性(AUC分別為0.737和0.764)，與MELD ( 0.732和0.720)、MELD-Na (0.338 和0.554) 、 UKELD (0.698和0.695)、APACHE Ⅱ(0.632和0.571)和SOFA (0.688和0.716)相比，MELD、UKELD聯(lián)合LAC進(jìn)一步提高了其各自的預(yù)測效能[MELD-LAC(AUC=0.737)和UKELD-LAC(AUC=0.717)]。

5 LAC在肝臟手術(shù)管理中的臨床應(yīng)用

早期研究[33]顯示，術(shù)后6 h LAC清除率可方便快速地反映肝移植術(shù)后初期肝缺血再灌注損傷程度，其不同等級(<25%、25%～50%、≥50%)可對肝移植術(shù)后初期移植肝功能進(jìn)行初步評估。一項關(guān)于圍手術(shù)期LAC測量以預(yù)測肝切除患者預(yù)后的系統(tǒng)評價[34]，納入了2573例患者的七項相關(guān)研究，評估了圍手術(shù)期LAC水平與肝切除術(shù)后發(fā)病率和病死率之間的關(guān)系，結(jié)果表明圍手術(shù)期LAC水平與肝臟切除術(shù)后不良結(jié)局之間存在顯著關(guān)聯(lián)，術(shù)后早期LAC>3～3.7 mmol/L與病死率相關(guān)，但尚無明確的臨界水平可用于預(yù)測結(jié)果。關(guān)于原發(fā)性移植物功能障礙的早期預(yù)測因子的研究[35]顯示，肝移植術(shù)末期動脈LAC濃度是其早期預(yù)測因子，提高了90天存活率的預(yù)測值(AUC=0.87)；動脈血LAC≥5 mmol/L是早期移植物預(yù)后的有力預(yù)測指標(biāo)，可作為評估圍手術(shù)期管理影響的終點，能指導(dǎo)預(yù)期術(shù)后管理并幫助臨床醫(yī)生在早期術(shù)后進(jìn)行決策。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，近年來LAC水平對肝衰竭患者的預(yù)后影響已有相關(guān)研究，LAC對肝衰竭患者的預(yù)后有較高的預(yù)測價值，能優(yōu)化其他肝病預(yù)后評分系統(tǒng)的準(zhǔn)確性、靈敏性及特異性。新開發(fā)的包括LAC在內(nèi)的LiFe評分能快速、簡便、準(zhǔn)確的判斷病情進(jìn)展情況及指導(dǎo)臨床治療，但我國肝衰竭患者相關(guān)LiFe評分的相關(guān)研究較少，還有待進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床試驗研究，以推廣標(biāo)準(zhǔn)化LAC測量的臨床應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)聲明：李會參與收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文及修改論文；蘇海濱負(fù)責(zé)資料分析，指導(dǎo)撰寫；王永剛負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。