胰島素抵抗在慢性胰腺炎及胰腺癌中的作用機(jī)制

李永康， 楊能紅

貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴陽 550004

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)指各種因素使胰島素(insulin, INS)對(duì)葡萄糖的利用率降低或靶器官對(duì)INS敏感度下降，致使機(jī)體代償分泌較多的INS來維持糖代謝穩(wěn)定的現(xiàn)象[1]。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是指急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)遷移、感染、結(jié)石、解剖畸形、血管病變等原因?qū)е乱认賶乃馈⒗w維化、鈣化、萎縮等從而造成內(nèi)外分泌異常的疾病[2]。胰腺癌(pancreatic cancer, PC)的產(chǎn)生機(jī)制目前尚不清楚，但近些年的研究[3]發(fā)現(xiàn)CP并發(fā)PC比例增高。而且文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道，IR易導(dǎo)致3c型糖尿病(T3cDM),其中70%的T3cDM最常見的原因是CP，其次是PC。同時(shí)，人們認(rèn)為IR在多種代謝性疾病的病理生理中發(fā)揮重要作用，是連接糖代謝的樞紐[7-8]，尤其在胰腺疾病中有著不可或缺的作用。本研究就近年來關(guān)于IR及CP、PC的相關(guān)研究作以下綜述。

1 IR是連接糖代謝的樞紐

T3cDM是一種繼發(fā)于胰腺疾病(常見于AP、CP、PC等)的特殊類型糖尿病[4,6,9]，其發(fā)病機(jī)制是INS分泌減少[10]，肝臟及胰外組織對(duì)INS的利用率及敏感度降低[11]，胰高血糖素(GLU)分泌及糖原異生激活受損繼而導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。

胰島細(xì)胞主要由β細(xì)胞、α細(xì)胞、δ細(xì)胞及胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)細(xì)胞組成。其中β細(xì)胞通過分泌INS促進(jìn)肝糖原合成[12]。α細(xì)胞通過分泌GLU介導(dǎo)肝糖原分解及糖原異生[13]。δ細(xì)胞通過分泌生長(zhǎng)抑素負(fù)反饋調(diào)控INS、GLU分泌，從而形成一個(gè)維持血糖平衡的精密回路[13]。PP細(xì)胞通過分泌PP負(fù)反饋調(diào)節(jié)血糖，減少肝糖原合成，減少IR作用[12]。在CP、PC等胰腺疾病中，各種胰島細(xì)胞受損導(dǎo)致糖代謝障礙，β細(xì)胞銳減，INS分泌減少表現(xiàn)明顯的高血糖效應(yīng)；通過α細(xì)胞分泌的GLU減少，導(dǎo)致患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；PP細(xì)胞受損導(dǎo)致肝臟對(duì)INS的敏感度下降，表現(xiàn)明顯的IR[9]，繼而產(chǎn)生T3cDM。因IR使機(jī)體INS及GLU分泌失衡，機(jī)體對(duì)低血糖的調(diào)控能力下降，從而形成低血糖與高血糖反復(fù)交替發(fā)生的現(xiàn)象[9]。因此，IR在胰腺疾病糖代謝中具有重要意義，是連接糖代謝的重要樞紐[8]。

2 IR影響CP及其并發(fā)癥的可能機(jī)制

2.1 IR在CP中產(chǎn)生的可能機(jī)制 過往認(rèn)為INS釋放減少是因?yàn)镃P引起胰腺破壞、萎縮導(dǎo)致胰島細(xì)胞數(shù)量減少[2]，使INS分泌減少；或者CP引起胰腺纖維化，使正常的胰島細(xì)胞功能受損導(dǎo)致分泌障礙[5,14]。隨著研究進(jìn)展，人們?cè)絹碓街匾旾R在CP中糖代謝障礙的作用。盡管IR產(chǎn)生的機(jī)制還沒有明確，但最近研究表明，IKK-β/NF-κB信號(hào)途徑與INS途徑存在交互聯(lián)系，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶IKK-β，一方面通過催化INS受體底物發(fā)生絲氨酸磷酸化，抑制蘇氨酸磷酸化并干擾INS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)IR；另一方面IKK-β激活NF-κB還能通過增加TNFα等炎癥因子的間接作用促進(jìn)IR的發(fā)生[15]。CP是一個(gè)慢性炎癥性疾病，還可以通過產(chǎn)生其他炎癥因子通過JNK通路、SOCS通路、PKc信號(hào)通路、iNOS/NO信號(hào)通路誘導(dǎo)IR產(chǎn)生[16-19]。而且人體無時(shí)無刻都存在氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)反應(yīng)[20]，OS又是炎癥反應(yīng)的組成部分，因CP中胰腺完整功能受損，因此容易誘發(fā)炎癥反應(yīng)。OS激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)生；炎癥不僅能通過炎癥因子激活上述通路，而且能激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生氧化自由基，加劇OS反應(yīng)，導(dǎo)致惡性循環(huán)的產(chǎn)生，加重IR[21]。

2.2 IR與脂肪組織對(duì)CP的影響 CP是一種慢性消耗性炎性疾病，可不斷地消耗機(jī)體的脂肪組織。在CP中，脂肪組織不斷酯化，最終產(chǎn)生甘油及有毒的游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，而FFA可以破壞胰腺小血管壁并促使微血栓的形成，最終導(dǎo)致胰腺自溶釋放大量消化酶損傷胰腺，加重CP[22-23]。

與此同時(shí)，根據(jù)糖代謝途徑，甘油可以通過糖原異生合成糖原升高血糖濃度，但因IR的存在，CP患者糖原異生利用率下降；同時(shí)，脂肪組織缺乏甘油激酶，不像FFA可以循環(huán)利用再酯化，導(dǎo)致患者越來越消瘦，甚至低血糖發(fā)生率大大提高。INS的短期效應(yīng)是促進(jìn)脂肪生成，但長(zhǎng)期接觸INS會(huì)導(dǎo)致脂肪組織持續(xù)酯化[24]。脂肪組織是人體中特殊的內(nèi)分泌器官之一，可分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素，同時(shí)也含有各種類型免疫細(xì)胞，在不斷酯化的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子[25-26]。研究[27]表明，瘦素與IR關(guān)系密切，一般情況下，INS促進(jìn)脂肪合成并抑制脂肪分解，而瘦素通過促進(jìn)脂肪分解直接或者間接抑制INS分泌，造成IR。抵抗素具有顯著的促炎作用，同時(shí)也受炎癥因子負(fù)調(diào)控。不僅可以通過干預(yù)INS轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)糖代謝中關(guān)鍵酶活性及磷酸化途徑導(dǎo)致IR，而且還可以作用于炎癥因子引起INS信號(hào)異常誘發(fā)IR[28]。

2.3 IR對(duì)CP并發(fā)癥的影響 在CP急性重癥發(fā)病時(shí)，胰周壞死導(dǎo)致大量脂肪組織酯化，產(chǎn)生大量的脂肪酸[22]，再加上胰腺功能受損產(chǎn)生IR，機(jī)體處于高血糖狀態(tài)，胰腺壞死導(dǎo)致大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)滲出，形成一個(gè)良好的培養(yǎng)基，腸道菌群可逆行感染形成胰周感染，甚至膿腫。因CP患者長(zhǎng)期處在IR，機(jī)體中含有較多的INS，而INS具有促纖維化作用[5]，持續(xù)的炎癥作用及較多的INS可造成胰腺局限性/彌漫性纖維化或壞死性改變[2]，從而造成胰管堵塞或胰液分泌受阻，甚至胰液外漏，最終形成假性囊腫。

研究[29]表明，因IR的存在，CP急性發(fā)作時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的血糖異常，而CP的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥發(fā)生率與血糖水平呈正相關(guān)。目前，血糖變異性是評(píng)價(jià)血糖控制效果的新指標(biāo)。范志偉等[29]研究表明，血糖變異系數(shù)與CP的病程、并發(fā)癥發(fā)生率、病死率呈正相關(guān)；通過強(qiáng)化降糖方案維持血糖平衡可有效降低血糖變異系數(shù)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有效控制感染發(fā)生率、縮短住院時(shí)間，改善預(yù)后。因此，減少IR及維持血糖平衡，可有效改善CP的預(yù)后。

3 IR致PC的可能機(jī)制

PC是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，其早期診斷率低，近幾年來其發(fā)病率及病死率逐漸升高。據(jù)流行病學(xué)研究[5]表明，CP、T3cDM及IR顯著增加了PC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中IR對(duì)癌癥影響越發(fā)受到關(guān)注。高INS血癥是IR的一個(gè)重要標(biāo)志。據(jù)de-Freitas-Junior等[30]回顧性研究結(jié)果表明，INS、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)1及IGF-2水平升高與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)，且增加患者罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。其次，Singh等[31]研究表明IR及高INS血癥可以通過INS及IGF-1受體的激活致腫瘤細(xì)胞增殖。據(jù)Ozer等[32]發(fā)現(xiàn)INS/IGF系統(tǒng)的失調(diào)導(dǎo)致異常糖基化參與腫瘤細(xì)胞的凋亡、遷移、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并成為癌癥的重要標(biāo)志。部分研究[33-34]表明，多數(shù)癌細(xì)胞在IR中表達(dá)A亞型；胰島素受體-A的過度表達(dá)及通過IGF-2介導(dǎo)激活的有絲分裂途徑加劇了癌癥的進(jìn)展。高INS血癥為細(xì)胞生殖及生長(zhǎng)環(huán)境提供有效刺激因素，而且INS信號(hào)在IR中呈高表達(dá)狀態(tài)。

另外，Yang等[5]研究表明，PC進(jìn)展不僅與高INS血癥有關(guān)，還與胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell，PSC)有關(guān)；靜止或活化的PSC共同表達(dá)胰島素受體-A及IGF-1受體；PSC是CP及PC基質(zhì)的關(guān)鍵成分，健康的胰腺PSC很少，在慢性炎癥及腫瘤進(jìn)展中，PSC激活，其特點(diǎn)是快速增長(zhǎng)及擴(kuò)散，生產(chǎn)和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子以調(diào)節(jié)基質(zhì)物理性和重塑，促進(jìn)炎癥和癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)及入侵[35]。其次，在胰腺細(xì)胞中，PSC的主要功能是產(chǎn)生膠原蛋白成分，過多的激活可以導(dǎo)致胰腺纖維化[25]，加劇腫瘤的進(jìn)展。而在IR中，高INS促進(jìn)PSC增殖尤其顯著，進(jìn)一步加劇了PC的產(chǎn)生及進(jìn)展[5]。

任浩棠等[36]研究表明，CP是一個(gè)慢性纖維性炎性疾病，在IR中，高INS血癥可能加劇CP向PC進(jìn)展；而且通過術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，在并發(fā)癥上，合并血糖異常的PC患者與血糖穩(wěn)定的PC患者相比，術(shù)后出現(xiàn)胃排空障礙、腹腔感染、出血、膽漏、肺部感染、切口感染、胸腔積液的發(fā)生率相近，但血糖異常PC患者術(shù)后胰漏發(fā)生率高10%。因此，術(shù)前有效抑制IR及維持血糖穩(wěn)定，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可能。

4 結(jié)語

綜上所述，胰腺疾病的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥發(fā)生率、病死率及預(yù)后與IR導(dǎo)致的血糖異常有關(guān)。盡管CP、PC與IR相互間的聯(lián)系不完全明確，作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，但可以明確的是,嚴(yán)重的IR可以加速CP及PC的進(jìn)展，通過抑制IR中的INS轉(zhuǎn)化通路，可以抑制炎癥及降低癌癥發(fā)生率。深入探究三者的相互關(guān)系將更加重要，這可能為臨床工作帶來新突破。