結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤局部介入治療應(yīng)用進(jìn)展

張景嵐 劉瑞寶

結(jié)直腸癌是目前臨床上常見的惡性腫瘤之一，在全球惡性腫瘤死亡率中排第4位，在我國(guó)惡性腫瘤死亡率中排第5位[1-2]。有14%～18%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，另有10%～25%的患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶行根治性手術(shù)切除后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]。根治性手術(shù)切除是能夠治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(Colorectal liver metastasis，CRLM)的最佳方法[4]，但是絕大部分患者在確診CRLM時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，僅有10%～25%的CRLM患者適合行手術(shù)切除[4-5]。在無法治愈的CRLM患者中，治療目標(biāo)主要為延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期、提高生活質(zhì)量、減輕癥狀、縮小腫瘤大小，并保護(hù)正常的肝實(shí)質(zhì)。近年來，局部介入治療的發(fā)展和運(yùn)用，給不能手術(shù)切除的CRLM患者帶來了一種新的治療方式，其具有微創(chuàng)性、可重復(fù)性、局部控制率高等優(yōu)點(diǎn)，被越來越多的患者接受。局部介入治療主要指通過介入放射學(xué)實(shí)施的微創(chuàng)技術(shù)。CRLM的局部介入治療主要包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)治療(Transcatheter intra-arterial therapy，TIAT)和消融治療。

1 TIAT

1.1 肝動(dòng)脈化療灌注(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)

HAIC是指經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈內(nèi)灌注化療藥物的治療方法。通過肝動(dòng)脈向腫瘤灌注化療藥物，可以使腫瘤組織中的血藥濃度高于正常的肝組織，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞并且減少對(duì)正常肝細(xì)胞損傷的目的。此外，藥物被肝臟代謝后，會(huì)產(chǎn)生首過消除作用，減輕了化療所帶來的全身不良反應(yīng)[6]。與靜脈給藥相比，可以使藥物達(dá)到線性藥代動(dòng)力學(xué)、S形劑量-反應(yīng)曲線和更好的攝取能力[7]。HAIC最初灌注的化療藥物為5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷。目前，伊立替康、奧沙利鉑、吡柔比星等化療藥物以其更加突出的治療效果和更少的不良反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中。Arai等[8]采用5-Fu方案，行HAIC26個(gè)治療周期后，客觀緩解率(ORR)為42.9%，疾病控制率(DCR)為79.2%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為203天，中位總生存期(OS)為560天。Liu等[9]對(duì)包含1 057名患者的9項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明接受輔助HAIC的CRLM患者比沒有HAIC的患者表現(xiàn)出更高的5年OS和DFS。證明了輔助HAIC在生存方面顯著獲益。

1.2 肝動(dòng)脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)

TACE是近年來在HAIC的基礎(chǔ)上發(fā)展而形成的介入技術(shù)。TACE方法提高了肝轉(zhuǎn)移瘤病灶內(nèi)的藥物濃度和藥效持續(xù)時(shí)間，同時(shí)，應(yīng)用栓塞劑對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，致使腫瘤病灶局部缺血和壞死，從而提高療效，由于全身藥物濃度的降低，化療藥物所引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥也相應(yīng)程度的降低[10]。TACE主要包括cTACE(conventional TACE)和近些年開始應(yīng)用的DEB-TACE(drug-eluting bead TACE)。

cTACE由抗腫瘤藥物、碘化油以及補(bǔ)充的顆粒性栓塞劑組成[11]。它是將抗腫瘤藥物與碘化油混合均勻，制成油包水的乳劑，經(jīng)導(dǎo)管注入肝轉(zhuǎn)移瘤的供血?jiǎng)用}，由于腫瘤內(nèi)枯否細(xì)胞的缺失，碘化油能長(zhǎng)期滯留，乳劑內(nèi)的抗腫瘤藥物緩慢釋放，從而達(dá)到持久且穩(wěn)定的局部腫瘤控制效果。隨后注入明膠海綿、PVA顆?；蛘呖山到馕⑶虻龋粌H可以進(jìn)一步減少腫瘤血液供應(yīng)，而且可以延緩抗腫瘤藥物的洗脫，進(jìn)而延長(zhǎng)局部藥物的維持時(shí)間[12]。Gruber-Rouh等[13]對(duì)564例CRLM患者進(jìn)行了共3 384次TACE治療，其研究結(jié)果顯示中位生存期為14.3個(gè)月，其1、2和3年生存率分別為62%、28%和7%。Vogl等[14]對(duì)463名無法切除且對(duì)全身化療無反應(yīng)的CRLM患者進(jìn)行了2 441次TACE治療，研究結(jié)果顯示TACE治療后1和2年生存率為62%和28%，從CRLM確診之日起，中位生存期為38個(gè)月。證明了TACE治療在中位生存期及1年生存率方面能為患者帶來顯著獲益，但仍不能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，在長(zhǎng)期生存率方面仍需要進(jìn)一步研究以期待能為CRLM患者帶來更多的獲益。TACE的常見不良反應(yīng)為栓塞后綜合征，包括發(fā)熱、惡心、嘔吐和疼痛，嚴(yán)重的并發(fā)癥如肝膿腫、肝功能衰竭和消化性潰瘍等十分罕見[15]。

DEB-TACE的栓塞劑主要為可以載抗腫瘤藥物且具有生物相容性、不可吸收的微球，其可以作為抗腫瘤藥物釋放和栓塞的載體。通過TACE的方法將載藥微球注入腫瘤供養(yǎng)血管內(nèi)，微球以可控和持續(xù)的方式釋放加載的化療藥物，使腫瘤內(nèi)藥物濃度增加，正常肝臟組織及全身藥物濃度相對(duì)較低[7]。伊立替康負(fù)載微球(DEBIRI)是近年來常應(yīng)用于CRLM的一種技術(shù)。徐新建等[16]對(duì)578例患者的觀察性研究及74例患者的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其結(jié)果顯示，中位生存期為5.4～25個(gè)月；兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在CRLM患者的腫瘤總反應(yīng)率及PFS方面，DEBIRI優(yōu)于5-FU/四氫葉酸/伊立替康化療方案(FOLFOX)。該數(shù)據(jù)表明對(duì)于多數(shù)化療無反應(yīng)的CRLM患者，DEBIRI為其提供了一種新的方法，它能夠顯著提高CRLM患者的PFS，充分表明了DEBIRI在治療CRLM方面的巨大潛力。與cTACE相比，較少的患者(30%)出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件，大多數(shù)患者僅出現(xiàn)輕微癥狀，如腹痛、嘔吐和發(fā)熱[15]。

1.3 90Y放射性栓塞(90Y Radioembolization)

90Y放射性栓塞是一種通過肝動(dòng)脈向腫瘤供血血管注射90Y放射性微球的治療方法。目前，有2種類型的微球(樹脂微球和玻璃微球)已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并投入商用。由于存在動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)血流，通過超選的方式，注入體內(nèi)的微球會(huì)栓塞供應(yīng)腫瘤的小動(dòng)脈血管，從而選擇性地對(duì)腫瘤進(jìn)行放射治療[17]。一旦進(jìn)入腫瘤，β射線(從平均能量為0.94MeV的放射性衰變中釋放出高速電子)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的優(yōu)先破壞，同時(shí)保持對(duì)正常肝組織可耐受的輻射劑量。與TACE不同，90Y放射性栓塞不依賴血管阻塞[7]，并且對(duì)門靜脈癌栓患者是安全的，甚至有時(shí)可使門靜脈主干癌栓患者的門靜脈再通[18]。目前，90Y放射性栓塞最常用于治療肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤[19]。Hickey等[20]于2016年發(fā)表的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)，結(jié)果顯示從放射性栓塞開始，患者的中位OS為10.6個(gè)月。Van Hazel等[21]發(fā)表的一項(xiàng)多中心實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示加入90Y放射性栓塞后肝臟特異性PFS顯著延長(zhǎng)(90Y放射性栓塞組中位PFS為20.5個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為12.6個(gè)月；P=0.002)。對(duì)于CRLM且化療失敗的患者，90Y放射性栓塞是一種治療選擇。90Y放射性栓塞的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)很小，主要是非特異性發(fā)熱、惡心、疼痛、疲勞、厭食癥以及微球進(jìn)入胃腸系統(tǒng)引起的炎癥和潰瘍，而嚴(yán)重的并發(fā)癥如放射性肝病則非常罕見[22]。

2 消融治療

2.1 射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是一種通過單極或雙極射頻系統(tǒng)產(chǎn)生高頻交流電，通過局部產(chǎn)熱引起靶組織壞死、凋亡的治療方法。RFA能在不開腹的情況下，局部殺滅肝轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)肝臟的損傷小，最大限度地保護(hù)了正常的肝組織，是近年來常用的消融治療方法[23]。它的原理是：(1)通過局部產(chǎn)熱引起DNA變性、腫瘤組織凝固性壞死，直接殺死腫瘤細(xì)胞；(2)通過缺血再灌注、誘導(dǎo)凋亡、熱休克蛋白表達(dá)、釋放細(xì)胞因子等機(jī)制間接抗腫瘤；(3)誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)并增加抗原提呈細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[24]。EORTC-CLOCC試驗(yàn)報(bào)告RFA聯(lián)合化療組的30個(gè)月OS為61.7%，而單純化療組為57.6%，經(jīng)中位隨訪9.7年后，RFA聯(lián)合化療組8年OS為35.9%，單純化療OS為8.9%[25]?？煽闯鯮FA聯(lián)合化療組OS可明顯改善，與僅通過化療治療對(duì)照組相比，RFA超過30個(gè)月的中位總生存時(shí)間更長(zhǎng)。Meijerink等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析，結(jié)果顯示對(duì)于無法行手術(shù)切除的患者，RFA可以使患者具有與行手術(shù)切除患者相當(dāng)或接近的PFS和OS。

2.2 微波消融(Microwave ablation，MVA)

MWA是近年來治療CRLM的一種較新方法，并且在某些情況下是消融方式的首選。與RFA相比，MWA能產(chǎn)生更高的腫瘤內(nèi)溫度、更大的消融體積、更短的消融時(shí)間和更少的疼痛[7]。其原理與RFA不同的是MWA產(chǎn)生的電磁波通過分子摩擦產(chǎn)生熱壞死，因此，RFA所存在的抗散熱效應(yīng)、高阻抗、低導(dǎo)熱率和低穿透性等缺點(diǎn)不再成為問題[27]，并且MWA可以更有效地治療大病灶和鄰近大血管的病灶[28]。周福波等[29]對(duì)2013—2016年發(fā)表的MWA治療CRLM的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，結(jié)果顯示治療后中位生存期為11～55個(gè)月，1年、3年、5年OS為46.7%～98.1%、36%～78.7%、18%～27.9%，局部復(fù)發(fā)率為6%～39.4%。Groeschl等[30]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，中位生存時(shí)間及中位無瘤生存時(shí)間分別為32.1和24.5個(gè)月，術(shù)后復(fù)發(fā)率5.2%，3、5年無瘤生存率分別為34%和9%，累積生存率分別為45%和17%。證明了MWA在治療CRLM的有效性，但是關(guān)于MWA治療CRLM的研究較少，仍缺乏大型前瞻性臨床研究證實(shí)其有效性。

2.3 其他消融

其他消融治療包括冷凍消融(Cryosurgical Ablation，CSA)和不可逆電穿孔(Irreversible electroporation，IRE)等。CSA是一種多年前常用的治療手段，使用低于冷凍的溫度來造成腫瘤細(xì)胞的壞死，但由于治療后造成的并發(fā)癥(冷凍休克)，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和多器官功能衰竭，失去了人們的青睞。此外，在CSA后相鄰組織中發(fā)現(xiàn)了活的腫瘤細(xì)胞，提示CSA可能伴有腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[7]。IRE是一種通過在細(xì)胞膜中產(chǎn)生永久性納米孔同時(shí)保留組織結(jié)構(gòu)來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的治療方式。通常用于與主要血管或膽道結(jié)構(gòu)相鄰的腫瘤。早期研究顯示2年P(guān)FS和OS率分別為18%和62%，但在更廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，還需要進(jìn)一步的證據(jù)[31]。

3 小結(jié)與展望

局部介入治療是一種安全有效的治療無法切除和化療失敗的CRLM方法，可以有效的延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期，改善生活質(zhì)量，減輕癥狀。盡管如此，局部介入治療仍在不斷發(fā)展，經(jīng)皮消融和動(dòng)脈內(nèi)治療聯(lián)合可能會(huì)為CRLM患者帶來益處，在諸如總體生存率和生活質(zhì)量等方面提供有意義的改善作用。隨著新治療藥物的開發(fā)和技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，如何聯(lián)合靶向治療和免疫治療也是臨床研究的重點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究。