抗血管生成藥物在鉑耐藥卵巢癌中的應用進展

梁永琴 趙宏偉 審校

卵巢癌是婦科惡性腫瘤死亡率最高的惡性腫瘤，鉑耐藥是治療卵巢癌失敗甚至死亡的重要原因，即使開始對鉑類藥物敏感的患者經(jīng)過多次復發(fā)后最終幾乎都會對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性[1]。鉑耐藥卵巢癌包括鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌和鉑耐藥難治性卵巢癌[2]，化療藥物對于這類患者的治療效果非常有限[3]，尋找可以有效改善鉑耐藥卵巢癌患者預后的治療方法成為亟待解決的問題。

抑制血管生成可明顯遏制腫瘤細胞的生成、擴散和轉(zhuǎn)移[4]，所以有學者希望通過將治療靶點從腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至腫瘤血管來解決鉑耐藥的問題。根據(jù)抑制血管生成的靶點和作用機制不同，將抗血管生成藥物分為血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(如貝伐單抗)、酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、阿帕替尼、西地尼布、尼達尼布等)、血管生成素抑制劑(如曲巴那尼)和整合素抑制劑(如α4β1整合素抑制劑)等[5]。無論是抗血管生成藥物單藥治療還是抗血管生成治療與化療或其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療在鉑耐藥卵巢癌治療中都有一定作用。

1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

1.1 貝伐單抗聯(lián)合化療

貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合，從而抑制腫瘤的血管生成，使腫瘤血管正?；瑢崿F(xiàn)抗腫瘤作用[6]。貝伐單抗可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，使化療藥物更多的被腫瘤細胞攝入[7]。所以，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物可表現(xiàn)出良好的療效。Pujade等[8]的研究結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療組可明顯延長鉑耐藥卵巢癌患者的無進展生存期(Progression-free survival，PFS)，與此同時對于客觀緩解率(Objective remission rate，ORR)也有很大程度的改善，但對于總生存期(Overall survival，OS)無顯著改變。這一結(jié)果可能是由進展后生存期(Survival-post progression，SPP)引起的，PFS受益而OS未改善的臨床試驗，OS缺乏統(tǒng)計學意義并非代表OS沒有得到改善，對于有著長SPP的疾病，SPP的變異性會削弱兩組間OS的比較，從而使OS失去統(tǒng)計學意義[9]。 因此，對于貝伐單抗聯(lián)合化療是否可以延長卵巢癌患者的OS，Kenro等[10]選擇了SPP、OS較短的鉑耐藥難治性卵巢癌進行了回顧性分析。57例鉑耐藥難治性卵巢癌患者被納入研究，化療方案是臨床醫(yī)生根據(jù)患者以往的化療方案結(jié)合當?shù)貥藴蔬x擇的治療方案，如紫杉醇與卡鉑聯(lián)合、吉西他濱與卡鉑聯(lián)合、紫杉醇單藥化療等方案。研究結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療患者的中位PFS較對照組明顯提升(6.0個月vs. 3.0個月，P=0.005)。同時，貝伐單抗聯(lián)合化療患者中位OS為12.0個月(7.7～23.2個月)，對照組中位OS為7.0個月(3.7～10.2個月)，兩組間OS的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。試驗結(jié)果顯示在鉑耐藥難治性卵巢癌的化療中聯(lián)合貝伐單抗PFS、OS均有所提高。該臨床研究提示我們貝伐單抗聯(lián)合化療不僅延長了PFS，同時也延長了OS。

貝伐單抗聯(lián)合其他化療藥物也有很好的療效，例如環(huán)磷酰胺。Barber等[11]進行貝伐單抗與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療鉑耐藥卵巢癌的試驗，其中66例鉑耐藥卵巢癌患者靜脈滴注貝伐單抗(10 mg/kg持續(xù)14天)+口服環(huán)磷酰胺(50 mg 1次/日)，28天為一個治療周期。結(jié)果顯示ORR為42.4%，其中7例(10.6%)鉑耐藥卵巢癌患者完全緩解，21例(31.8%)部分緩解，15例(22.7%)病情穩(wěn)定，23例(34.8%)病情進展。完全及部分緩解者的中位PFS為5個月(2～14個月)，中位OS為20個月(2～56個月)。病情穩(wěn)定及進展患者中位OS僅為9個月(2～51個月)(P=0.004)，因此這種治療方案被2019年NCCN指南推薦為鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者的首選方案之一[12]。

1.2 貝伐單抗加入多藥聯(lián)合治療

貝伐單抗作為最常用的抗血管生成藥物，在多藥聯(lián)合治療中也被納入研究。Cohen等[13]進行了吉西他濱、5-氟尿嘧啶、伊立替康、順鉑、貝伐單抗、多西他賽、環(huán)磷酰胺(GFIP/BDC)多藥方案治療復發(fā)性卵巢癌的研究。20例卵巢癌患者(其中19例為鉑耐藥卵巢癌患者)每2周進行2天的聯(lián)合治療，第1天：吉西他濱(300 mg/m2)、貝伐單抗(4 mg/kg)；第2天：順鉑(20 mg/m2)、多西他賽(20 mg/m2)和環(huán)磷酰胺(200 mg/m2)，直到疾病復發(fā)、進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。結(jié)果顯示，18例患者出現(xiàn)臨床反應或病情穩(wěn)定，其中11例出現(xiàn)部分反應(任何可測得的病變縮小，超過三個血液樣本提示CA125水平下降75%或CA125水平在正常水平)，7例病情穩(wěn)定。8例患者存活至少6個月，其中一名鉑耐藥患者不僅對GFIP/BDC有部分反應，而且PFS達到20個月。此項實驗表明貝伐單抗與其他細胞毒藥物以“節(jié)拍式”給藥可使卵巢癌尤其是鉑耐藥患者產(chǎn)生臨床反應，所以多藥物聯(lián)合治療也成為研究熱點，希望有更大樣本量的研究，使多藥聯(lián)合盡早進入臨床。

1.3 貝伐單抗聯(lián)合生育三烯酚

貝伐單抗聯(lián)合其他抗腫瘤藥物可以使鉑耐藥卵巢癌患者從中獲益。生育三烯酚(Tocotrienol)是維生素E類似物，具有多個生物學靶點，主要通過抑制腫瘤細胞生長、誘導細胞調(diào)亡及抗血管生成等途徑在體內(nèi)外發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。Caroline等[15]對貝伐單抗聯(lián)合Tocotrienol治療鉑耐藥難治性卵巢癌進行了單中心Ⅱ期試驗，其結(jié)果振奮人心。此項研究納入23例鉑耐藥難治性卵巢癌患者，患者接受靜脈注射貝伐單抗(10 mg/kg，每三周一次)聯(lián)合Tocotrienol膠囊(300 mg/次，3次/日)，結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合Tocotrienol的疾病控制率(Disease control rate，DCR)為70%，中位PFS為6.9個月，中位OS為10.9個月。此試驗顯示貝伐單抗聯(lián)合Tocotrienol治療鉑耐藥難治性卵巢癌時，DCR在較高水平，與此同時PFS與OS也得以改善，這個結(jié)果與Tocotrienol可增加貝伐單抗的治療效果相關。VEGF是Tocotrienol生物學靶點之一，它具有抗血管生成活性，起到抑制血管內(nèi)皮細胞增殖的作用[16]。所以貝伐單抗的使用并不一定局限于與化療藥物聯(lián)合使用，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合也顯示出很好的治療效果。

2 酪氨酸激酶抑制劑

2.1 索拉非尼

索拉非尼是口服酪氨酸激酶抑制劑，有阻斷腫瘤新生血管形成的作用[17]。Radoslav等[18]進行了一項Ⅱ期試驗，評估索拉非尼聯(lián)合拓撲替康治療鉑耐藥卵巢癌的療效。174例鉑耐藥卵巢癌患者隨機分為2組，85例為索拉非尼組，方案為拓撲替康(1.25 mg/m2，第1～5天)+口服索拉非尼(400 mg/次，2次/日，第6～15天)，每21天重復，共需六個周期；89例為安慰劑組，對于完成6個周期后有完全或部分緩解或無進展的患者每日維持索拉非尼或安慰劑1年或至疾病進展。索拉非尼組的中位PFS顯著高于安慰劑組(6.7個月vs.4.4個月，P=0.0018)。索拉非尼組的中位OS顯著高于安慰劑組(17.1個月vs.10.1個月，P=0.017)。因此該方案被2019年NCCN指南推薦為鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的可選方案[12]。

2.2 阿帕替尼

有學者對阿帕替尼單藥治療復發(fā)性上皮性卵巢癌進行了Ⅱ期研究[19]，證明了阿帕替尼對于鉑耐藥復發(fā)性和耐藥難治性的卵巢癌是一種可行的治療方案。此試驗納入29例鉑耐藥、經(jīng)過標準化療失敗的卵巢癌患者，其中18例為鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者?；颊呖诜⑴撂婺?250 mg/次，2次/日)，治療一直持續(xù)到疾病進展或減少劑量仍有不可接受的毒性反應。本研究的最終結(jié)果顯示，ORR為41.4%(95%CI：23.3%～54.9%，DCR為68.9%(95%CI：52.1%～85.8%)，中位PFS為5.1個月(95%CI：3.8～6.5個月)，中位OS為14.5個月(95%CI：12.4～16.4個月)。ORR高于現(xiàn)有的臨床治療方案，提示阿帕替尼是可以考慮用于臨床的治療措施，但仍需要多中心前瞻性研究的支持，需要進一步進行Ⅲ期試驗，期待可以有更好的試驗結(jié)果。

也有學者對阿帕替尼聯(lián)合拓撲異構(gòu)酶抑制劑依托泊苷治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌或鉑耐藥難治性卵巢癌進行了研究[20]。治療方案為阿帕替尼(500 mg/日，連續(xù)用藥)，依托泊苷(50 mg/日，1～14天，最多可達6個周期)，周期為21天。55%(19/35)的鉑耐藥卵巢癌患者的疾病達到客觀緩解(95%CI：36.6%～71.2%)。94%(29/31)的患者出現(xiàn)腫瘤縮小的跡象。這兩個實驗結(jié)果都顯示出阿帕替尼單藥治療和聯(lián)合化療在治療鉑耐藥卵巢癌時都可發(fā)揮很大作用。

2.3 西地尼布

一項西地尼布聯(lián)合PAPR抑制劑奧拉帕利的開放Ⅰ期試驗在復發(fā)性卵巢癌的治療中顯示出良好療效[21]。試驗納入28例患者(8例為三陰性乳腺癌，20例為復發(fā)性卵巢癌，其中6例為鉑耐藥卵巢癌)，給予28天周期性口服西地尼布(20～30 mg/次，1次/日)+奧拉帕利(100～400 mg/次，2次/日)。結(jié)果顯示，卵巢癌患者的ORR為44%，臨床獲益率(Clinical benefit rate，CBR)為61%，中位PFS為8.7個月。這項試驗為鉑耐藥卵巢癌的治療注入了新的想法，Ⅱ、Ⅲ期試驗的進一步進行很值得期待和憧憬，希望抗血管生成藥物聯(lián)合PARP抑制劑可早日應用于臨床，使更多的鉑耐藥卵巢癌患者從中獲益。

3 血管生成素抑制劑

TRINOVA-1臨床試驗評價了曲巴那尼(Trebananib)聯(lián)合紫杉醇的治療效果[22]。將919例患者隨機分配到靜脈注射紫杉醇(80 mg/次，1次/周)和靜脈注射安慰劑組或Trebananib組(15 mg/kg，1次/周)。與安慰劑組相比，Trebananib組的PFS有顯著延長(7.2個月vs. 5.4個月)。TRINOVA-2臨床試驗評價了Trebananib和聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin，PLD)聯(lián)合用藥在鉑耐藥和部分鉑敏感卵巢癌中的治療效果[23]。223例復發(fā)性卵巢癌患者(其中131例為鉑耐藥復發(fā)性患者)隨機分為Trebananib組(n=114)和安慰劑組(n=109)。Trebananib組：靜脈注射PLD(50 mg/m2，1次/4周)+靜脈注射Trebananib(15 mg/kg，1次/周)；安慰劑組：靜脈注射PLD(50 mg/m2，1次/4周)+靜脈注射安慰劑(1次/周)。Trebananib組的ORR為46%，安慰劑組為21%(OR=3.43，95%CI：1.78～6.64)。中位緩解持續(xù)時間(Duration of response，DOR)也有改善(7.4個月vs. 3.9個月)。在此研究中PLD聯(lián)合Trebananib雖然中位PFS未見延長，但ORR和DOR得到了改善。兩個實驗都表明Trebananib聯(lián)合化療藥物對于鉑耐藥卵巢癌的治療效果明顯優(yōu)于單藥化療。

4 整合素抑制劑

α4β1整合素抑制劑通過抑制整合素與相關配體結(jié)合來阻止卵巢癌腹膜腔內(nèi)血道轉(zhuǎn)移。Scalici等[24]進行了小鼠及體外細胞試驗，評估α4β1整合素抑制劑在鉑耐藥小鼠模型及體外鉑耐藥卵巢癌細胞中的作用。將卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的小鼠模型及體外鉑耐藥卵巢癌細胞注入α4β1整合素抑制性抗體，通過檢測腫瘤負荷或細胞死亡率、細胞倍增時間來評估結(jié)果。結(jié)果顯示，單用0.1 μg/mL卡鉑或單用α4β1整合素抑制性抗體對卵巢癌細胞死亡均沒有影響，而0.1 μg/mL卡鉑聯(lián)合α4β1整合素細胞死亡率為25%；實驗中卵巢癌細胞株每33 h倍增一次，單用0.1 μg/mL卡鉑或α4β1整合素抑制性抗體對細胞倍增時間沒有影響，但0.1 μg/mL卡鉑聯(lián)合α4β1整合素抑制性抗體使用，細胞倍增時間延長為64 h。所以，卡鉑和α4β1整合素抑制劑聯(lián)合使用可加快腫瘤細胞死亡，延長卵巢癌細胞體外的倍增時間。對小鼠腫瘤負荷的檢測得到相似結(jié)果，卡鉑與α4β1整合素抑制劑聯(lián)合使用可顯著降低腫瘤重量和腫瘤結(jié)節(jié)計數(shù)，而單用卡鉑或單用整合素卻沒有效果。這表明卡鉑聯(lián)合α4β1整合素抑制劑可協(xié)同抑制耐藥腫瘤細胞生長，有望在將來臨床研究中取得良好效果。

5 小結(jié)與展望

根據(jù)鉑耐藥卵巢癌治療的指南及在各種試驗中觀察到的結(jié)果，抗血管生成治療在鉑耐藥卵巢癌中具有一定的療效。但臨床上應用抗血管生成藥物仍然存在一些實際問題，包括個性化的治療方法、最佳的治療劑量、合適的治療時間、治療的持續(xù)時間、藥物的毒性反應及副反應等仍是亟待解決的問題。