STAT3信號通路在胰島素抵抗中的研究進展

劉宏飛，魏翠英

2型糖尿?。═2DM）是常見的慢性代謝性疾病，隨人們生活方式改變及人口老齡化推進，全球發(fā)病率高達8.8%，若未得到有效控制，可致多臟器受累［1］。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM主要病理機制，胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在IR發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一種主要調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的信號通路，介導(dǎo)多種細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)機體代謝、免疫炎癥、損傷修復(fù)等［2］。STAT3通路能作用于有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、胰島素受體底物-1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路傳導(dǎo)過程，參與糖代謝調(diào)節(jié)［3］。新近研究表明，STAT3信號通路在其上游細胞因子白細胞介素-22（IL-22）的激活下，直接影響胰島β細胞功能，可改善糖代謝［4］。因此，本文就STAT3通路與IR之間相關(guān)關(guān)系的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 STAT信號通路結(jié)構(gòu)與功能

在20世紀(jì)90年代初，信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）作為干擾素通路中的關(guān)鍵信號分子首次被發(fā)現(xiàn)［5］。STAT家族中，目前在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)7個成員，分 別 是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6，活化后的JAK激酶（janus kinase）能結(jié)合特定的STAT家族成員，介導(dǎo)不同的生物學(xué)過程［6］。同一種細胞因子可激活多種STAT，但是不同的STAT能識別特定的細胞因子，發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。

STAT信號通路主要由3部分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT，當(dāng)細胞因子及生長因子等與細胞膜上對應(yīng)的受體結(jié)合后，激活JAK激酶，增加STAT磷酸化水平，活化的STAT二聚體進入細胞核，與相應(yīng)的目標(biāo)基因啟動子結(jié)合，調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，完成生物學(xué)信號由細胞外向細胞內(nèi)傳遞的過程。STAT家族廣泛存在于機體各個組織及系統(tǒng)之中，在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及腫瘤疾病中均發(fā)揮作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，STAT5磷酸化水平增加可導(dǎo)致預(yù)后更差［7］；在慢性 B 淋巴細胞白血病患者中，STAT1、STAT3磷酸化水平增加，提示兩者均參與致病過程［8］。另外，STAT5可通過抑制肝細胞增殖延緩肝細胞癌的進展［9］。

2 STAT3信號通路活性調(diào)節(jié)

STAT3是STAT家族中的一員，STAT3蛋白最初被確定為急性期炎癥反應(yīng)因子，參與啟動炎癥反應(yīng)急性期基因?qū)Π准毎樗?（interleukin-6，IL-6）反應(yīng)的激活［10］。STAT3是一種多功能蛋白，受到多種細胞因子及生長因子調(diào)控，可激活不同的基因序列。IL-22是JAK2-STAT3通路上游的重要調(diào)控因子，主要由Th-22細胞、自然殺傷（NK）細胞等多種免疫相關(guān)細胞分泌，參與機體多種免疫炎癥反應(yīng)，IL-22通過與細胞膜上的IL-22受體結(jié)合，激活STAT3信號通路，在肝臟、胰腺、脂肪等多種組織器官中表達［11］。

目前，IL-22/JAK2/STAT3信號通路在免疫系統(tǒng)疾病、組織損傷與修復(fù)以及感染性疾病中作用機制研究相當(dāng)廣泛。在類風(fēng)濕大鼠模型中，IL-22/JAK2/STAT3信號通路激活后發(fā)揮致炎效應(yīng)，可加重疾病進展［12］。在銀屑病患者中，IL-22通過激活MAPK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和JAK2/STAT3信號通路，促進皮膚角質(zhì)細胞增生，抑制其分化，降低他扎羅汀誘導(dǎo)基因3（tazarotene-induced gene-3,TIG3）表達，從而參與銀屑病致炎過程的發(fā)生［13-14］。在酒精性脂肪肝小鼠模型中，IL-22通過激活STAT3通路，抑制細胞凋亡和有絲分裂，減輕肝臟損傷和肝臟脂質(zhì)變性，逆轉(zhuǎn)肝細胞損傷［15-16］。另外，在卵巢癌患者中，由Th22細胞釋放的IL-22可活化STAT3信號通路，誘導(dǎo)下游抗凋亡蛋白Bcl-xL表達，從而參與疾病發(fā)生、發(fā)展［17］。

3 IR相關(guān)信號通路

IR是T2DM的重要病理生理機制，IR的發(fā)生、發(fā)展與胰島素信號通路異常密切有關(guān)。胰島素通過與靶器官及組織表面的受體結(jié)合，發(fā)生酪氨酸磷酸化，從而激活一系列的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，完成生物學(xué)信號的傳導(dǎo)。目前，參與IR發(fā)生發(fā)展的信號通路包括MAPK、IRS-1/PI3K/PKB信號通路，而STAT3通路均參與上述信號傳導(dǎo)過程。

3.1 MAPK信號通路 MAPK參與控制胰島素信號調(diào)節(jié)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂肪酸代謝和能量消耗等過程，Lawan等［18］研究表明，小鼠骨骼肌中MAPK磷酸化酶-1（MKP-1）水平增加，使下游p38 MAPK/JNK信號傳導(dǎo)減少，從而促進IR和代謝功能障礙，而在MKP-1缺乏小鼠中，胰島素敏感性增強。STAT3能夠調(diào)節(jié)MAPK信號通路相關(guān)蛋白的表達，并能夠與p38MAPK通路共同參與到胰島β細胞分化過程。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠脂肪間充質(zhì)干細胞中，通過同時激活p38MAPK與JAK/STAT3通路，STAT3可誘導(dǎo)干細胞分化為胰島素分泌細胞，發(fā)揮胰島素激動效應(yīng)［19］。另外，Tribbles同源蛋白3（TRB3）是MAPK通路重要抑制因子，能直接結(jié)合MAPK，TRB3基因沉默可通過MAPK通路降低糖尿病大鼠血糖，改善胰島素敏感性，隨著TRB3基因的沉默，脂肪細胞中胰島素受體底物-1（IRS-1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）和p-MAPK蛋白水平顯著升高［20］。

3.2 IRS-1/PI3K/PKB信號通路 PI3K是調(diào)節(jié)胰島素信號的關(guān)鍵蛋白，目前，PI3K/PKB通路在胰島素信號通路調(diào)節(jié)中的重要性已被證實。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PI3K/PKB通路抑制劑渥曼青霉素和LY294002后，下游信號通路完全阻斷，糖代謝調(diào)節(jié)功能受損［21］。糖原合酶激酶-3（GSK-3）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K/PKB通路中重要的負(fù)反饋作用蛋白，高水平的GSK-3及mTOR可促進IR發(fā)生，而p-STAT3能夠抑制mTOR及其下游因子發(fā)揮作用［22］。另外，c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK信號通路的下游因子，通過干擾IRS-l磷酸化，阻斷PI3K傳遞，從而促進IR［23］。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠模型中磷酸化STAT3（p-STAT3）水平增加可促進IRS-1磷酸化，從而參與胰島素信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)［3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3能通過激活下游抑制因子SOCS3，從而直接阻斷胰島素受體IRS-1來抑制肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［24］。

4 STAT3信號通路與IR

4.1 STAT3通路與IR 近年研究發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3通路能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減輕IR并改善肝臟脂質(zhì)代謝，尤其在肝臟的再生與保護、抗感染及維持糖脂代謝穩(wěn)定等方面均發(fā)揮重要作用［25］。脂聯(lián)素是一種具有降血糖作用的的因子，在糖代謝調(diào)節(jié)中，促進葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，增加胰島素敏感性，脂聯(lián)素通過刺激巨噬細胞分泌IL-6，促進p-STAT3/STAT3上調(diào)，使肝臟IRS上升，增強胰島素敏感性，減輕IR［26］。也有學(xué)者認(rèn)為，STAT3信號通路的異常激活可能直接導(dǎo)致胰島β細胞損傷，使胰島素合成分泌減少，影響糖代謝的調(diào)節(jié)［27］。

IL-22通路激活JAK/STAT3信號通路，從而參與機體糖代謝調(diào)節(jié)，減輕IR并改善脂質(zhì)代謝［4］。在胰島β細胞中，IL-22通過與IL-22受體結(jié)合，從而激活STAT3通路，增加p-STAT3/STAT3水平，促進胰島β細胞再生，抑制其凋亡，對胰島β細胞產(chǎn)生直接作用，同時減輕炎癥反應(yīng)［28-29］。在外源注射IL-22的肥胖小鼠模型中，內(nèi)皮損傷和糖代謝均得到改善，另外，外源注射IL-22的肥胖小鼠可通過增加STAT3信號通路的表達，使機體促炎因子基因表達下降，提示IL22/STAT3通路可能成為干預(yù)治療炎癥及代謝相關(guān)疾病的新靶點［25］。

4.2 STAT3抑制信號與IR SOCS是STAT3通路下游中細胞因子信號抑制基因，可通過介導(dǎo)機體慢性炎癥反應(yīng)，參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展，早期生長反應(yīng)蛋白2（early growth response protein 2，Egr2）是IR的促進調(diào)節(jié)因子，當(dāng)發(fā)生IR時，Egr2表達上調(diào)并增加STAT3磷酸化水平，刺激下游的負(fù)調(diào)控蛋白SOCS-1分泌增多，惡化IR［30］。因此，使糖尿病大鼠的SOCS-1基因沉默，可提高胰島素敏感性，改善IR［31］。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者STAT3 mRNA和蛋白水平及負(fù)調(diào)控蛋白SOCS在高表達，這可能是機體為維持穩(wěn)態(tài)形成的負(fù)反饋環(huán)，因而抑制STAT3表達，SOCS可通過下調(diào)胰島素信號通路來促進IR發(fā)生，且與β細胞功能紊亂密切相關(guān)［32］。

4.3 STAT3通路與糖尿病并發(fā)癥 STAT3信號通路也參與糖代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，炎癥反應(yīng)參與微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。作為炎癥反應(yīng)的抑制蛋白，STAT3在巨噬細胞中作為轉(zhuǎn)錄因子可介導(dǎo)IL-10的抗炎作用［33］。STAT3信號通路的激活可導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），參與DR的啟動過程，而p-STAT3在該過程中未受到影響，且與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，但其中的具體機制仍未明確［34］。

4.4 STAT3通路與IR治療 目前，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物因其具有抗IR作用而被廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療，GLP-1通過活化巨噬細胞，促進M2極化和抗炎細胞分泌，信號通路的調(diào)控可能是巨噬細胞活化的分子靶點，也是GLP-1對代謝性疾病的潛在治療機制［35］。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，是目前治療T2DM的一線藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療能通過激活STAT3信號通路，從而調(diào)節(jié)M2巨噬細胞表型，抑制M1巨噬細胞活化，促進抗炎癥標(biāo)志物表達，進而減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)［36］。但是，目前有關(guān)GLP-1激動STAT3信號通路的機制尚不明確。

綜上，STAT3信號通路不僅在機體炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，而且與糖代謝調(diào)節(jié)密切有關(guān)，并且，STAT3信號通路是IR發(fā)生機制中的重要因素，因此，明確STAT3信號通路在IR發(fā)生機制中的具體作用有益于T2DM及相關(guān)并發(fā)癥的治療。

5 結(jié)語

T2DM是目前危害人類健康的重大疾病之一，嚴(yán)重影響人群生活質(zhì)量，IR是其重要病理生理特征，胰島素相關(guān)信號通路異常在IR發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而STAT3信號通路是IR的關(guān)鍵調(diào)控因子，能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善糖脂代謝，另外，IR與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，體內(nèi)炎癥因子IL-22水平變化影響STAT3信號通路活化進而參與IR的發(fā)生。但其中的具體分子機制仍需進一步研究。