雷公藤與阿維A治療尋常型銀屑病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

程毅，胡彩霞，崔瑜，王文氫

銀屑病又稱牛皮癬，是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，主要累及中青年，給患者的社交及日常生活帶來(lái)嚴(yán)重困擾，在中國(guó)患病率為0.12%～0.47%［1］，但缺乏特效的治療方法。生物制劑的問(wèn)世改善了患者的生活質(zhì)量，但價(jià)格昂貴。傳統(tǒng)中藥的治療為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。雷公藤屬衛(wèi)矛科植物，雷公藤多苷是從雷公藤根中提取精制成的一種脂溶性混合物，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，價(jià)格低廉，在皮膚病中的應(yīng)用很廣泛，如濕疹、自身免疫性大皰病等，尤其對(duì)銀屑病的治療已被臨床醫(yī)師廣泛接受［2］，但尚缺乏安全可靠的科學(xué)證據(jù)。阿維A目前為治療尋常型銀屑病的一線用藥［3］，但可致皮膚黏膜干燥、血脂升高。本研究通過(guò)回顧雷公藤與阿維A治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），進(jìn)一步闡明雷公藤治療尋常型銀屑病的效果和安全性，旨在為更加高效合理地應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 系統(tǒng)搜索以下電子數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science、OVID、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的檢索策略，檢索的英文主題詞或關(guān)鍵詞為“psoriasis”，“acitretin”，“Tripterygium Wilfordii”，中文主題詞為“銀屑病”、“阿維A”、“雷公藤”，所有數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2018年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象為門診或住院診斷為尋常型銀屑病患者。（2）研究涉及雷公藤與阿維A兩種單藥比較，或雷公藤聯(lián)合阿維A與阿維A單藥比較治療尋常型銀屑病。（3）臨床研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（4）所有納入此次Meta分析的研究都完整或部分提供年齡、病史、治療方案、結(jié)局指標(biāo)［銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評(píng)分］、藥物不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)，可以用Meta分析的方法進(jìn)行合并。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象包括膿皰型銀屑病、紅皮病或甲銀屑病等。（2）外用雷公藤制劑治療銀屑病的研究。（3）文獻(xiàn)缺乏薈萃分析（如患者人數(shù)、PASI評(píng)分等）數(shù)據(jù)或非RCT文獻(xiàn)。（4）綜述或個(gè)例報(bào)道。（5）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由2名研究人員分別按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床結(jié)局（PICO）等進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如意見(jiàn)不統(tǒng)一，通過(guò)討論或由第3位研究人員協(xié)助判定。檢出的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要，篩除與研究目的明顯不符的文獻(xiàn)，對(duì)不確定納入的文獻(xiàn)通過(guò)全文閱讀和分析，以確定是否納入。

1.5 結(jié)局指標(biāo) PASI評(píng)分改善，下降90%～100%為皮損基本消退，留有色素沉著，臨床癥狀基本消失，認(rèn)為基本痊愈，相應(yīng)的患者比例為基本痊愈率，以PASI 90表示。PASI評(píng)分下降60%～89%為皮損大部分消退，臨床癥狀明顯改善，認(rèn)為顯效，相應(yīng)的患者比例為顯效率，以PASI 60表示。PASI 75、PASI 70分別為評(píng)分下降75%～89%、70%～89%的患者比例。藥物不良反應(yīng)：雷公藤和阿維A在正常用法用量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)；主要有胃腸不適等消化道癥狀、女性月經(jīng)減少或紊亂、轉(zhuǎn)氨酶異常、血常規(guī)異常、皮膚黏膜干燥、血脂升高等。

1.6 發(fā)表偏倚分析 使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的實(shí)施、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來(lái)源對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，二分類變量的風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratios，RR）采用95%可信區(qū)間（95%CI）。對(duì)于納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，以I2≤50%，P≥0.1為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。以I2＞50%，P＜0.1為存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果以森林圖表示，發(fā)表偏倚分析以漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 文獻(xiàn)篩選流程，見(jiàn)圖1，初始檢索到167篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)13篇，其中英文1篇［5］，中文12篇［4，6-16］，共計(jì)1 258例患者。雷公藤與阿維A進(jìn)行比較的共6項(xiàng)研究［4-9］，見(jiàn)表1；雷公藤和阿維A聯(lián)合與阿維A單藥治療進(jìn)行比較的有8項(xiàng)研究［8，10-16］，見(jiàn)表2；1項(xiàng)研究［8］同時(shí)比較了雷公藤單藥、阿維A單藥和二者聯(lián)合的有效率，各項(xiàng)研究均使用PASI評(píng)分判定療效。

Fig.1 Process of literature screening圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 雷公藤與阿維A兩種單藥治療尋常型銀屑病的療效比較 共6篇文獻(xiàn)［4-9］比較了雷公藤與阿維A兩種單藥治療尋常型銀屑病的效果，樣本量為557例，見(jiàn)表1。（1）顯效率。各研究之間存在異質(zhì)性（I2=76%，P＜0.01），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，雷公藤與阿維A組相比，顯效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.08，95%CI：0.79～1.47，P=0.65），見(jiàn)圖2。（2）基本痊愈率。各研究之間存在異質(zhì)性（I2=78%，P＜0.01），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。雷公藤與阿維A組相比，基本痊愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%CI：0.67～2.22，P=0.52），見(jiàn)圖2。

Tab.1 Studies of TwHF and acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris表1 雷公藤與阿維A對(duì)照治療尋常型銀屑病的各項(xiàng)研究情況

Tab.2 Studies of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris表2 雷公藤和阿維A聯(lián)合治療尋常型銀屑病與阿維A單藥比較的各項(xiàng)研究情況

2.3 雷公藤與阿維A聯(lián)合與阿維A單藥治療尋常型銀屑病療效的比較 共8篇文獻(xiàn)［8,10-16］比較了雷公藤和阿維A聯(lián)合與阿維A單藥治療尋常型銀屑病的治療效果，樣本量為733例，見(jiàn)表2。（1）顯效率。各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.68），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組與阿維A組相比，顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.48，95%CI：1.33～1.64，P＜0.01），見(jiàn)圖3。（2）基本痊愈率。各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=20%，P=0.27），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組與阿維A組差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（RR=1.44，95%CI：1.19～1.75，P＜0.01），見(jiàn)圖3。

2.4 藥物不良反應(yīng)

2.4.1 2種單藥的藥物不良反應(yīng) 納入的6項(xiàng)研究中有5項(xiàng)［4-5，7-9］報(bào)告了2種單藥的藥物不良反應(yīng)，雷公藤治療組中不良反應(yīng)主要有胃腸不適等消化道癥狀（6.95%）、女性月經(jīng)減少或紊亂（5.88%）、轉(zhuǎn)氨酶異常（1.60%）、血常規(guī)異常（1.07%）。阿維A組出現(xiàn)不同程度的皮膚黏膜干燥（43.18%）、血脂升高（3.4%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（1.70%）。因2組藥物的不良反應(yīng)不同，無(wú)法合并進(jìn)行Meta分析。

Fig.2 The forest graph of TwHF and acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris圖2 雷公藤與阿維A對(duì)照治療尋常型銀屑病效果的森林圖

Fig.3 The forest graph of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris圖3 雷公藤和阿維A聯(lián)合與阿維A單藥比較治療尋常型銀屑病的森林圖

2.4.2 聯(lián)合組與阿維A單藥的藥物不良反應(yīng) 納入的8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)［8，10-11，13-16］報(bào)道了阿維A與雷公藤聯(lián)合組與阿維A單藥的不良反應(yīng)。（1）有6篇文獻(xiàn)［8，10-11，13，15-16］報(bào)道患者出現(xiàn)皮膚或口腔黏膜干燥，各組之間存在異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.66，95%CI：0.34～1.27，P=0.21），見(jiàn)圖 4。（2）5 篇文獻(xiàn)［8，10-11，13，15］報(bào)道患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，各組之間無(wú)異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.54，95%CI：0.33～0.91，P＜0.05），見(jiàn)圖5。（3）4 篇文獻(xiàn)［8，13-14，16］報(bào)道了肝功能異常，各組之間無(wú)異質(zhì)性（I2=31%，P=0.23），采用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（RR=0.37，95%CI：0.18～0.78，P＜0.05），見(jiàn)圖 5。（4）4篇文獻(xiàn)［8，13-14，16］報(bào)道了血脂升高，各組之間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.94），采用固定效應(yīng)模型分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI：0.31～1.11，P=0.10），見(jiàn)圖5。胡志邦等［8］還報(bào)道聯(lián)合組2例患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或經(jīng)量減少，1例出現(xiàn)脫發(fā)。多數(shù)患者未給予特殊處理，停藥后不良反應(yīng)可逐漸消失或指標(biāo)恢復(fù)正常，各項(xiàng)研究均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物的不良反應(yīng)。

Fig.4 The forest graph of dry symptom圖4 干燥癥狀森林圖

Fig.5 Forest graph of gastrointestinal reactions,abnormal liver function and elevated blood lipids圖5 胃腸反應(yīng)、肝功能異常、血脂升高的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 除部分研究在對(duì)研究者和受試者、研究結(jié)局的評(píng)價(jià)未施盲法，其余均為低風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不詳，見(jiàn)圖6。聯(lián)合組與阿維A比較的漏斗圖示各樣本基本對(duì)稱分布于豎線的兩側(cè)，無(wú)明顯偏倚，見(jiàn)圖7。

3 討論

目前銀屑病難以根除，治療仍基于控制癥狀。臨床上使用的口服雷公藤制劑主要是雷公藤多苷，其保留了雷公藤的免疫抑制作用，同時(shí)又去除了許多毒性成分，其作用機(jī)制與其較強(qiáng)的抗炎作用有關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷治療尋常性銀屑病療效顯著，可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th17淋巴細(xì)胞降低血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17及IL-23的水平發(fā)揮作用［18-19］。阿維A是銀屑病單一或聯(lián)合療法中重要的組成部分，廣泛用于斑塊型、膿皰型銀屑?。?0］。因此，本研究分別進(jìn)行了雷公藤與阿維A單藥對(duì)照，雷公藤聯(lián)合阿維A與阿維A單藥對(duì)照治療尋常型銀屑病的療效。納入的文獻(xiàn)除2項(xiàng)研究［8-9］，均使用了雷公藤多苷片。分析結(jié)果顯示，雷公藤組與阿維A組相比，顯效率和基本痊愈率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在尋常型銀屑病的治療中雷公藤與阿維A的療效相當(dāng)。在臨床上，對(duì)不能耐受阿維A引起皮膚黏膜干燥、血脂升高的患者可選擇雷公藤治療。在雷公藤聯(lián)合阿維A與阿維A單獨(dú)治療尋常型銀屑病的比較中，前者顯效率和基本痊愈率均明顯優(yōu)于后者，且兩者聯(lián)合后，藥物不良反應(yīng)并未加重，胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于阿維A單藥組，提示兩者聯(lián)用可增強(qiáng)療效，減輕消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。Zhang等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)納入594篇文獻(xiàn)23 256例患者的有關(guān)雷公藤制劑不良反應(yīng)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，患者胃腸道癥狀發(fā)生率約13.3%，但需要特別關(guān)注的是雷公藤的生殖毒性，發(fā)生率約11.7%，應(yīng)慎用于幼兒、生育期患者，并要求患者定期隨診，如出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等情況應(yīng)及時(shí)停藥。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝腎功能損害和白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)量降低［17］。本研究納入的文獻(xiàn)中，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕，未予特殊處理，在停止用藥后逐漸消失，可能與患者服藥的療程8周，時(shí)間較短有關(guān)。因此，雷公藤單獨(dú)或聯(lián)合阿維A對(duì)于廣大銀屑病患者是一種經(jīng)濟(jì)有效的選擇。

Fig.6 The risk of bias summary of the studies圖6 各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總

Fig.7 The funnel plot of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris圖7 雷公藤和阿維A聯(lián)合與阿維A單藥比較治療尋常型銀屑病的漏斗圖

值得指出的是，本研究雖然從數(shù)據(jù)上明確了雷公藤多苷片的有效性，但因納入的研究部分有異質(zhì)性，同時(shí)缺乏1年以上的長(zhǎng)期對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)法取得較全面的獲益與風(fēng)險(xiǎn)分析，也很難判斷雷公藤多苷片在治療銀屑病的長(zhǎng)期應(yīng)用潛力，未來(lái)還需要更大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期有效的隨訪。