腎移植術(shù)后抗菌藥物耐藥群體特征分析

楊偉杰，陳杰（.惠州市中大惠亞醫(yī)院藥劑科，廣東 惠州 5608，.中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 50080）

隨著移植技術(shù)的不斷完善，手術(shù)的成功率不斷提高。影響腎移植患者生命的關(guān)鍵是移植術(shù)后感染的問題，尤其是移植術(shù)后患者服用免疫抑制劑導(dǎo)致感染加重的問題更加突出。葉青等［1］報道腎移植術(shù)后感染率為31.25%。另外，移植器官供體的感染情況也密切影響著受者術(shù)后感染，供者來源性感染［2］（donorderived infection，DDI）也是當前重要的危險因素。 有文獻報道確診DDI 的病死率高達55.7%［3］。本文回顧性分析2016 — 2018 年腎移植術(shù)后細菌病原學(xué)分布及耐藥性變遷情況，為腎移植術(shù)后患者經(jīng)驗性選用抗感染方案提供一些借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2016 年1 月—2018 年 12 月中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科共收入的 3 509 例患者資料，其中住院期間行腎移植手術(shù)有603 例，其中疑似感染的患者有367 例，其中男性250 例（68.12%），女性117 例（31.88%），平均年齡（36.54±14.80）歲。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法： 利用HIS系統(tǒng)導(dǎo)出腎移植科2016年 1 月1 日—2018 年12 月31 日行期間行腎移植手術(shù)患者的基本信息、相關(guān)病原學(xué)情況及藥敏報告等。

1.2.1 疑似感染的判斷依據(jù)：對應(yīng)感染部位培養(yǎng)出病原菌或患者體溫超過38℃。

1.2.2 藥敏報告：參照CLSI 2018 年標準進行解讀。

2 結(jié) 果

2.1 藥敏報告標本的來源：培養(yǎng)出的400 株菌來源于353 個標本，平均每個標本培養(yǎng)出1.13 株菌。標本主要來源于尿液117 例（33.14%），引流液88 例（24.93%），導(dǎo)管47 例（13.31%），血液29 例（8.22%），組織14 例（3.97%），靜脈插管、痰各12 例（3.40%），體液、分泌液各8 例（2.27%），其他18 例（5.10%）。

2.2 細菌學(xué)分布：2016 — 2018 年腎移植術(shù)后367 例疑似感染的患者共培養(yǎng)出400 株菌。其中革蘭氏陰性菌226 株（56.50%）、革蘭氏陽性菌174 株（43.50%）。革蘭氏陰性菌排名前4 位分別是大腸埃希菌61 株（15.25%）、肺炎克雷伯菌51 株（12.75%）、銅綠假單胞菌31 株（7.75%）、鮑曼不動桿菌20 株（5%）。革蘭氏陽性菌排名前4 位的分別凝固酶陰性葡萄球菌59 株（14.75%）、屎腸球菌44 株（11%）、糞腸球菌39 株（9.75%）、金黃色葡萄球菌20 株（5%），見表1。

2.3 耐藥性分析

2.3.1 革蘭氏陰性菌（表2）：大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物全敏感。對喹諾酮類耐藥率在50%左右波動，環(huán)丙沙星整體耐藥率高于左氧氟沙星。 三代頭孢中頭孢曲松耐藥率在70%左右，但頭孢他啶以及頭孢吡肟（四代頭孢）的耐藥率在25%左右。復(fù)方磺胺甲唑、氨芐西林耐藥率在70%以上。 氨基糖苷類中阿米卡星的耐藥率低于慶大霉素。對含酶抑制劑哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦保存較好的敏感性。2016 — 2018 年超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）檢出率分 別為65%、78.9%、70%。

肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率均在50%以下，亞胺培南耐藥趨勢上升明顯，上升速度快。厄他培南2016 — 2017 年耐藥率有所上升，但2018 年耐藥率有所回落。對喹諾酮類的耐藥呈上升趨勢，2018 年左氧氟沙星耐藥率達78.6%。對頭孢曲松耐藥率均在50%以上，頭孢他啶、頭孢吡肟耐藥率呈上升趨勢，上升速度快，其中2018 年頭孢他啶、頭孢吡肟耐藥率均高達70%以上。對2016 — 2017 年慶大霉素、妥布霉素耐藥率呈上升趨勢。對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率呈上升趨勢，但增長速度相對緩慢。 對氨芐西林耐藥率高。2016-2018 年ESBL 檢出率分別為56.2%、82.4%、63.6%。2016 — 2018 年耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌檢出率分別是26.3%、35.3%、42.9%。

銅綠假單胞菌對多黏菌素全敏感。對碳青霉烯的耐藥率相對于大腸埃希和肺炎克雷伯菌要高， 其中美羅培南的耐藥率呈逐年上升趨勢，2016 — 2017 年耐藥率上升明顯，2018 年耐藥率上升有所減慢。2016 — 2017 年亞胺培南的耐藥率顯著高于美羅培南，2018 年亞胺培南的耐藥率與美羅培南相似。對氨基糖苷類、喹諾類耐藥率呈下降趨勢，耐藥 率均低于等于40%。頭孢他啶和頭孢吡肟耐藥率均在40%以上，其中2016 — 2017 年耐藥率有所上升，2018 年耐藥率均有所下降。對含酶抑制劑哌拉西林他唑巴坦整體耐藥率低于頭孢哌酮舒巴坦，其中哌拉西林他唑巴坦整體耐藥率均低于等于20%，頭孢哌酮舒巴坦耐藥率呈逐年下降趨勢。2016 — 2018 年耐碳青霉烯銅綠假單胞菌檢出率分別是60%、 77.8%、43.8%。

鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素全敏感，對亞胺培南耐藥率均在50%以上。對頭孢曲松100%耐藥。對氨基糖苷類藥物妥布霉素、慶大霉素耐藥率均在50%以上。對喹諾酮類耐藥率較高，其中左氧氟沙星耐藥率低于環(huán)丙沙星。對含酶抑制劑哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦耐藥率均在50%以上。對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率均在40%以上。2016 — 2018 年耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌檢出率分別是80%、50%、71.4%。

2.4.2 革蘭氏陽性菌（表3）：凝固酶陰性葡萄球菌對利奈唑胺全敏感。對萬古霉素僅在2016 年發(fā)現(xiàn)一株耐藥菌，2017 — 2018 年均未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的凝固酶陰性葡萄球菌。對替加環(huán)素、四環(huán)素、 利福平的耐藥率均在30%以上，處于相對較低水平。 慶大霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率均在50%以下。喹諾酮類耐藥率均在60%以下，其中左氧沙星 2018 年耐藥率上升明顯。紅霉素耐藥率均在60%以上。克林霉素耐藥率均在40%以下。青霉素G 耐藥率均在90%以上。苯唑西林耐藥率均在80%以上。2016 —2018 年耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌檢出率分別是100%、86.7%、90.6%。

屎腸球菌對利奈唑胺、萬古霉素、替加環(huán)素全敏感。對四環(huán)素耐藥率逐年降低，2018 年對四環(huán)素全敏感。對喹諾酮類耐藥率均在80%以上，耐藥率都逐漸上升。對紅霉素耐藥也在耐藥率均在80%以上。對青霉素G、苯唑西林耐藥率高達90%以上。整體的耐藥情況比糞腸球菌嚴重。

糞腸球菌對利奈唑胺、萬古霉素、替加環(huán)素、氨芐西林全敏感。對青霉素G 耐藥率低，2016 — 2017 年 均為全敏感，2018 年耐藥率有所上升為12.5%。對喹 諾酮類耐藥率均低于30%，但呈逐年上升趨勢。 紅霉素耐藥率均高于50%，耐藥率呈逐年上升趨勢。

金黃色葡萄球菌對利奈唑胺、萬古霉素全敏感。青霉素G 的耐藥率均在70%以上，且呈逐年上升的趨勢。對四環(huán)素耐藥2016 — 2017 年呈上升趨勢， 且耐藥率均在50%以上。對利福平、替加環(huán)素耐藥率2016、2018 年均為全敏感，2017 年耐藥率分別為20%、40%。對喹諾酮類左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、 莫西沙星，2016 年均全敏感、2017 年耐藥率均為60%，2018 年耐藥率莫西沙星與左氧氟沙星一致。 苯唑西林耐藥率2016 — 2017 年呈上升趨勢，2018 年有所回落。2016 — 2018 年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率分別是25%、60%、18.2%。

3 討 論

了解腎移植術(shù)后患者的感染情況及相關(guān)抗菌藥物耐藥情況變遷，對提高臨床合理選用抗感染方案有重要意義。同時還應(yīng)結(jié)合患者個體情況、感染部分、藥物PK/PD 等選擇合理的抗感染藥物，避免不合理使用導(dǎo)致耐藥性加劇。

3.1 病原學(xué)的分布：本文報道腎移植術(shù)后革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌占比將近1：1，與伏媛等［4］報道相比，明顯本院革蘭氏陽性菌檢出要高很多。 主要本院凝固酶陰性葡萄球菌培養(yǎng)出的數(shù)量較多。2016 — 2018 年期間本院銅綠假單胞的百分比呈逐年上升趨勢，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的百分比呈逐年下降趨勢，與2016 — 2018 年CHINET 數(shù)據(jù)云報道相比銅綠假單胞菌和大腸埃希菌的趨勢一致，但肺炎克雷伯菌的趨勢是相反。陽性菌中以凝固酶陰性葡萄球菌為主要，凝固酶陰性葡萄球菌常定植人體表面，提示血培養(yǎng)前要充分消毒皮膚表面， 避免污染。

3.2 耐藥性分析

3.2.1 大腸埃希菌：大腸埃希菌作為臨床上最常分離出的腸桿菌科細菌之一，其耐藥機制研究熱點滅活酶。主要包括耐碳青霉烯酶、頭孢菌素酶（AmpC 酶）以及ESBL。大腸埃希菌對喹諾酮類、頭孢曲松耐藥率相對較高，主要原因可能由于本院對該類藥物使用量過大。大腸埃希菌ESBL檢出率高，有文獻報道［5］， 抗菌藥物使用量與大腸埃希菌耐藥率相關(guān)性，規(guī)范抗菌藥物的合理使用成為防范耐藥率上升的重點措施。含酶抑制劑的耐藥性相對比較穩(wěn)定，主要可能與本院加強含酶抑制劑的管理有關(guān)。本文還沒發(fā)現(xiàn)碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌與劉小華等［6］報道相類似。要防范好耐碳青霉烯的菌出現(xiàn)，主要做到避免碳青霉烯類抗菌藥物的濫用，嚴格開展《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細則》［7］規(guī)范臨床用藥。

3.2.2 銅綠假單胞菌：銅綠假單胞的耐藥機制較復(fù)雜，銅綠假單胞菌對具有抗銅綠作用的三代頭孢、喹諾酮類、氨基糖苷類以及四代頭孢都保持較好的抗菌活性。對碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌于2018 年有所回落，主要由于本院加強對碳青霉烯類抗菌藥物的管理，但是耐藥情況還是十分嚴峻。因此，腎移植術(shù)后患者臨床需覆蓋銅綠假單胞菌可選擇具有抗銅綠活性三代頭孢，嚴重感染時可考慮聯(lián)用氨基糖苷類或喹諾酮類。

3.2.3 肺炎克雷伯菌：肺炎克雷伯菌檢出ESBL 的耐藥率在50%以上，其中耐碳青酶烯類肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）的檢出率更是逐年上升。目前CRKP 耐藥機制主要包括產(chǎn)滅活酶、外排泵、生物膜、膜孔蛋白缺失等［8］。碳青酶霉酶包括A、B、D 三類，其中以A 類的KPC 酶，而最常見KPC2 型。因此，腎移植術(shù)后患者臨床需覆蓋CRKP 主要以多黏菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)進行聯(lián)合。

3.2.4 凝固酶陰性葡萄球菌：甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌檢測出率居高不下，但目前還未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的凝固酶陰性葡萄球菌。臨床上需覆蓋凝固酶陰性葡萄球菌可選用萬古霉素或利奈唑胺。選擇抗菌藥物前明確是否為致病菌。

3.2.5 屎腸球菌：屎腸球菌耐藥性明顯較糞腸球菌嚴峻很多，這與文獻報道相似［9］。屎腸球菌對四環(huán)素、青霉素、紅霉素、喹諾酮類藥物耐藥率高，目前還未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的屎腸球菌。臨床上需覆屎腸球菌時可選用萬古霉素、利奈唑胺或替加環(huán)素。

3.2.6 糞腸球菌：糞腸球菌對青霉素和喹諾酮類抗菌藥物一直保持敏感性較好，這與文獻報道相類 似［10］，臨床上需覆蓋糞腸球菌是可選用青霉素類藥物。目前還未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的糞腸球菌，因此，臨床一般不推薦糞腸球使用萬古霉素，減少不必要萬古霉素使用，可延緩細菌耐藥的發(fā)生。

3.2.7 金黃色葡萄球菌：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率2016 — 2017 年呈上升趨勢，2018 年回落明顯。針對該情況臨床需覆蓋金黃色葡萄球菌考慮先選用苯唑西林或一、二代頭孢，并及時根據(jù)藥敏結(jié)果情況決定是否需要調(diào)整方案。

4 總 結(jié)

根據(jù)腎移植術(shù)后患者培養(yǎng)的細菌分布及藥敏結(jié)果中的耐藥性情況分析，可以給當前患者選用抗感染方案提供一定的參考意見，但還需結(jié)合患者個體情況及藥物PK/PD 情況，選擇適合的經(jīng)驗性方案，同時治療過程中根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整抗感染方案。另外，區(qū)分分離菌是污染、定植還是致病，避免抗菌藥物濫用。目前細菌耐藥情況不容小覷，臨床上需加強抗菌藥物管理，避免不合理使用是防止耐藥性加劇的重要措施。