玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝對糖尿病黃斑囊樣水腫治療效果

劉政群，銀娟萍，岳 江

（湖南師范大學(xué)附屬長沙醫(yī)院，長沙市第四醫(yī)院眼科，長沙 410006）

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變引起視力下降的首要原因，是糖尿病患者嚴(yán)重眼部并發(fā)癥之一。10%糖尿病患者有黃斑水腫，尤其是病程大于二十年者黃斑水腫高達(dá)29%［1］。糖尿病視網(wǎng)膜病變引起的黃斑水腫可分為局部型和彌散型，早期視網(wǎng)膜激光光凝可以減輕臨床顯著的黃斑水腫［2］，但彌漫性黃斑水腫患者中約24%對激光光凝治療不敏感，即便行激光光凝治療，其視力預(yù)后仍較差［3，4］。近年來，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物制劑治療黃斑水腫成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，在眾多抗血管內(nèi)皮生長因子生物制劑中，雷珠單抗作為作用最強(qiáng)的VEGF 生物制劑在眼科廣泛應(yīng)用。我們采用雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療聯(lián)合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫，療效確切。

1 資料與方法

1.1 對象2018 年8 月～2019 年08 月在湖南師范大學(xué)附屬長沙醫(yī)院/長沙市第四醫(yī)院門診經(jīng)眼底、眼底熒光素血管造影和光學(xué)相干斷層掃描檢查，符合彌漫型糖尿病黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］的患者納入研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)還包括：既往無針對黃斑水腫治療，空腹血糖5.6mmol/L～8.1mmol/L，保持隨訪時間不少于6 個月，未曾行激光光凝治療。排除其它原因?qū)е碌狞S斑水腫、不可控制的高血壓、肝腎功能嚴(yán)重受損以及存在嚴(yán)重全身系統(tǒng)疾病者。共計(jì)58 例58 眼，其中男性31 人31眼，女性27 例27 眼。

1.2 方法選取58 例患者隨機(jī)分為2 組，即單純光凝組（28 人28 眼）和聯(lián)合治療組（30 人30 眼）。聯(lián)合治療組連續(xù)3 次雷珠單抗玻璃體腔注射，第一次注射后第7天再行標(biāo)準(zhǔn)黃斑格柵樣光凝（grid laser photocoagulation，GLP），單純光凝組行標(biāo)準(zhǔn)的格柵樣光凝，治療后隨訪6個月，觀察兩組治療后1、2、3、6 月矯正視力（BCVA）、眼底及CMT 的變化。

1.2.1 雷珠單抗玻璃體腔注射所有玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)均在眼科手術(shù)室嚴(yán)格按無菌操作要求進(jìn)行；術(shù)前3天開始左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，每天4 次；術(shù)前裂隙燈檢查眼前段，排除急性結(jié)膜炎的可能；所有的玻璃體腔內(nèi)注藥均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成；術(shù)前30分鐘術(shù)眼滴復(fù)方托吡卡胺充分?jǐn)U瞳，愛爾卡因眼液滴眼3 次，左氧氟沙星滴眼液沖洗結(jié)膜囊，絡(luò)合碘瞼緣消毒，上開瞼器，以1mL 注射器于球結(jié)膜顳下方距角膜緣4mm 處，向玻璃體腔內(nèi)垂直進(jìn)針，注射0.5mg/0.05mL雷珠單抗，術(shù)后詢問有無光感，無光感者前房穿刺放少量房水，術(shù)后左氧氟沙星滴眼液沖洗術(shù)眼，無菌眼墊覆蓋；術(shù)后6 小時拆除眼墊，抗生素眼藥水點(diǎn)術(shù)眼7 天，每天4 次。

1.2.2 黃斑格柵樣光凝的實(shí)施采用蔡司眼科多波長激光治療儀進(jìn)行黃斑格柵樣光凝，光凝采用532nm 氬綠激光；精確定位中心凹，距中心凹半徑750μm 作一范圍1500μm 的環(huán)形防護(hù)標(biāo)志，然后從里到外進(jìn)行光凝，避免傷及中心凹，直達(dá)上下血管弓，在環(huán)形標(biāo)志鼻側(cè)保留約15 度缺口，呈C 字形；光斑直徑100～200 微米，曝光時間0.1～0.2s，光斑間距1 個光斑。

1.2.3 評價項(xiàng)目記錄最佳矯正視力（BCVA）變化，采用logMAR 視力表分行評價；觀察黃斑水腫變化，記錄測定治療前后黃斑部中心凹1mm 內(nèi)視網(wǎng)膜厚度（CMT）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，研究對象一般資料及各檢測指標(biāo)均數(shù)皆采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩樣本間構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前一般資料分析術(shù)前兩組BCVA 、CMT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表1。

表1 術(shù)前兩組BCVA和CMT比較

2.2 術(shù)后1、2、3、6mo 兩組BCVA 比較術(shù)后1、2、3、6mo 兩組患者BCVA 均有提高，兩組間術(shù)后6mo BCVA提高值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組優(yōu)于單純光凝組，結(jié)果見表2。

表2 術(shù)后1、2、3、6mo兩組BCVA比較

2.3 術(shù)后1、2、3、6mo 兩組CMT 比較術(shù)后1、2、3、6mo 兩組患者CMT 均有下降，兩組間術(shù)后6mo CMT 下降值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組優(yōu)于單純光凝組，結(jié)果見表3。

表3 術(shù)后1、2、3、6mo兩組CMT（μm）比較

2.4 兩組治療前后BCVA、CMT 比較術(shù)后6mo 單純光凝組、聯(lián)合治療組BCVA 均有提高，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合治療組優(yōu)于單純光凝組（P＜0.05）；術(shù)后6mo 單純光凝組、聯(lián)合治療組CMT 均有下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組優(yōu)于單純光凝組（P＜0.05），結(jié)果見表4。

表4 兩組治療前后BCVA（logMAR視力）及CMT比較

2.5 重復(fù)治療聯(lián)合治療組治療3mo 后每月以光學(xué)相干斷層成像術(shù)（optical coherence tomography，OCT）復(fù)查，如果又出現(xiàn)黃斑水腫反復(fù)，可再追加1 次玻璃體腔注射雷珠單抗，單純光凝組如黃斑水腫未明顯消退，可再補(bǔ)充光凝。聯(lián)合治療組中有2 眼分別于5，6 月追加1 次玻璃體腔注射雷珠單抗，單純激光組有6 眼行第2 次激光治療。

2.6 術(shù)后并發(fā)癥聯(lián)合治療組1 例患者出現(xiàn)術(shù)后一過性眼壓升高，發(fā)生在玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后1 天，非接觸眼壓測量為26mmHg，未予降眼壓等特殊處理，術(shù)后第3 天眼壓下降至正常范圍。此后未再出現(xiàn)眼壓升高。觀察6mo 期間其余病例未出現(xiàn)眼壓升高、晶體混濁、眼內(nèi)炎等其他并發(fā)癥。

3 討論

糖尿病黃斑水腫（DME）是引起糖尿病患者視力下降的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制系血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）的破壞所致，而血-視網(wǎng)膜屏障功能的破壞與缺血狀態(tài)下一些內(nèi)源性細(xì)胞生長因子（如前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子等）［6，7］的釋放有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子是一種同型二聚體蛋白，其生物學(xué)特性主要表現(xiàn)在兩方面：增加血管通透性和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生殖。VEGF 過度釋放在年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等視網(wǎng)膜阻塞等視網(wǎng)膜血管疾病中起重要作用［8］。

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑是近年來出現(xiàn)的新型血管生成靶向治療藥物，目前已越來越多的被應(yīng)用到黃斑水腫的臨床治療中，并取得了很好的療效。它主要通過拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性，從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的［9］。目前用于黃斑水腫的VEGF 抑制劑有pegaptanib（Macugen）、Bevacizμmab（貝伐單抗，Avastin）和Ranibizμmab（雷珠單抗）等。其中雷珠單抗作為作用最強(qiáng)的VEGF 生物制劑在眼科廣泛應(yīng)用。雷珠單抗是第二代人源化的抗VEGF 重組鼠單克隆抗體片段，其對人VEGF-A 的所有亞型都具有特異性和親和力，主要作用機(jī)制為結(jié)合VEGF 后，間接阻斷VEGF 和其受體的結(jié)合，阻止血管滲漏和新生血管的形成，從而抑制黃斑水腫的形成，雷珠單抗分子量較小，為48kDa，能較好的穿透視網(wǎng)膜，玻璃體腔注射可在1 小時內(nèi)完全滲透視網(wǎng)膜全層，其生物利用度可達(dá)50%～60%。其整體有效性、安全性和經(jīng)玻璃體腔注射的給藥方式已在治療AMD 的大量研究中得到證實(shí)［10］，其治療DME 的效果也逐漸得到肯定［11］。

視網(wǎng)膜光凝曾是DME 的標(biāo)準(zhǔn)治療，美國早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究小組（ETDRSG）在關(guān)于黃斑部格柵樣光凝的研究表明，格柵樣光凝可以降低局部視網(wǎng)膜耗氧量，從而改善視網(wǎng)膜內(nèi)層氧供；同時光凝有利于促進(jìn)血-視網(wǎng)膜屏障的修復(fù)，最終降低持續(xù)性黃斑水腫的發(fā)生率。但對于難治性黃斑水腫如嚴(yán)重彌漫性黃斑水腫，視網(wǎng)膜顯著增厚的水腫，單純激光療效有限。而玻璃體腔注射雷珠單抗減輕了視網(wǎng)膜水腫，則可應(yīng)用更低能量的激光完成治療，在降低激光對視網(wǎng)膜損傷同時，減少VEGF 的表達(dá)，從而減少注射抗VEGF藥物的頻率和次數(shù)，并改善視力預(yù)后。

本研究聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗和黃斑格柵樣光凝治療糖尿病黃斑囊樣水腫，從觀察結(jié)果看，雷珠單抗聯(lián)合光凝治療組視力提高及CMT 下降明顯優(yōu)于單純光凝組，且視力提高和CMT 下降均在治療早期迅速起效，顯著減輕黃斑水腫，效果持久而穩(wěn)定。兩種治療方法的優(yōu)點(diǎn)得以加強(qiáng)，治療效果更加明顯，而且并發(fā)癥少，是一種合理、有效、安全、科學(xué)的治療方法。