抗肺纖合劑輔助治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的療效觀察

范林建，丁光輝，馬洪方，趙立祥

（阜陽市婦女兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，阜陽 236000）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）是最常見的間質(zhì)性肺病，是彌漫性肺間質(zhì)炎性疾病，預(yù)后不良，其特征為發(fā)病隱匿和存活率低［1］。病理表現(xiàn)為慢性炎癥反應(yīng)和肺間質(zhì)纖維的過度沉積。臨床表現(xiàn)是日漸加重的活動性呼吸困難，通常伴有干咳，患者最終因呼吸衰竭而死亡［2］。盡管在美國，歐洲和亞洲發(fā)表的專家共識給出了診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療意見，但仍在探索能夠有效緩解IPF患者癥狀和進(jìn)展的治療措施。主要的治療藥物是激素，

雖然有一定的療效，但也有很多不良反應(yīng)。研究表明，抗肺纖合劑具有抑制血管生成的作用，可用于IPF 治療［3］；抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸已廣泛應(yīng)用于臨床，可顯著延緩IPF 肺功能的進(jìn)行性惡化。但尚未有研究直接探討將抗肺纖合劑和N-乙酰半胱氨酸二者聯(lián)合使用對IPF 患者的療效作用。本次研究選取我院2017年以來收治的IPF 患者60 例來觀察抗肺纖合劑聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院（2017 年1 月～2019 年1 月）收治的IPF 患者60 例，采用隨機數(shù)字法分為2 組。對照組30 例，男17 例，女13 例；年齡40～75 歲，平均（61.55±9.78）歲；病程6 個月～8 年，平均（3.63±1.02）年。觀察組30 例，男16 例，女14 例；年齡40～75 歲，平均（62.05±9.67）歲；病程6 個月～8 年，平均（3.58±1.11）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識（2016 年）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）近3個月未參加其他臨床試驗者；（3）患者及家屬簽署知情同意書，本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能損害、結(jié)締組織病、精神疾病及惡性腫瘤者；（2）其他已知原因的間質(zhì)性肺炎；（3）合并心腦血管原發(fā)性疾病者；（4）已知對試驗用藥物成分過敏者。2 組IPF 患者一般資料比較，不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組口服 N-乙酰半胱氨酸片（上海李氏化學(xué)科技有限公司）（每次600 mg，一天三次），觀察組在口服等劑量 N-乙酰半胱氨酸片的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗肺纖合劑，組成是：黃芪15g、太子參18g、炒白術(shù)12g、茯苓15g、地龍15g、丹參30g、川芎10g、白花蛇舌草30g、浙貝母（大貝母）15g、益母草15g、黃芩15g、夏枯草15g、郁金15g。每日1 劑，煎服 每劑加水500mL，煎取200mL，兩煎混合，早晚溫服，連續(xù)治療3 個月。

1.3 檢測方法在治療前后測量氧分壓（PO2），肺功能，血清HA，癥狀自我評估和不良反應(yīng)。在平靜和非氧氣狀態(tài)下觀察肺總量（TLC）、肺活量（VC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）。治療前后，患者早晨靜脈滴注5mL 靜脈血，高速離心提取血清。將血清儲存在-20℃的冰箱中。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定HIF-1α，PDGF，ES，VCAM-1 和CTGF。

對比治療前后肺功能各項指標(biāo)檢測結(jié)果。與治療前相比沒有顯著變化得分為0 分；略好于治療前記1分；癥狀改善記為2 分；癥狀明顯改善或消失為3 分；癥狀略加重- 1 分；癥狀加重-2 分；癥狀明顯加重或出現(xiàn)呼吸困難記-3 分。不良反應(yīng)主要觀察是否有出血，肝腎功能異常。

1.4 肺部HRCT 評分標(biāo)準(zhǔn)采用國際上通用的量化高分辨率CT（HRCT）進(jìn)行評分，包括網(wǎng)格狀影、磨玻璃狀影、斑片狀模糊影、小片狀模糊影、蜂窩影進(jìn)行判斷，并依據(jù)評分對象在所選擇層面占面積的百分比表示［5］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 處理，肺功能指標(biāo)、肺部HRCT 評分等計量指標(biāo)采用mean±SD 描述，P＜0.05 則具有統(tǒng)計學(xué)意義［2］。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者肺功能指標(biāo)比較2 組治療前FVC%、MVV%、DLCO/VA%水平組間比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后FVC%、MVV%、DLCO/VA%水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者肺功能指標(biāo)比較

2.2 2 組患者肺部HRCT 評分比較2 組治療前肺部HRCT 評分組間比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后肺部HRCT 評分（9.48±2.71）分低于對照組（13.25±3.65）分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見表2。

2.3 2 組患者HIF-1α、PDGF、ES、VCAM-1、CTGF 水平比較2 組治療前HIF-1α、PDGF、ES、VCAM-1、CTGF 水平組間比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后ES 水平高于對照組，HIF-1α、PDGF、VCAM-1、CTGF 水平低于對照組（P＜0.05） 見表3。

表2 2組患者肺部HRCT評分比較

表3 2組患者HIF-1α、PDGF、ES、VCAM-1、CTGF水平比較

續(xù)表3

3 討論

特發(fā)性肺纖維化（IPF）的臨床癥狀是呼吸困難，呼吸短促和咳嗽。正氣不足，特別是肺和腎虛，是決定疾病發(fā)生，發(fā)展和變化的主要因素［7］。中醫(yī)上講，邪氣痹阻于肺，肺失宣降，腎失攝納，氣機不暢；病久入絡(luò)，瘀血阻滯，痰濕凝聚，正邪交爭，纏綿難愈［10］?？狗卫w合劑是基于肺腎不足和肺痰阻塞的臨床經(jīng)驗總結(jié)出的補充肺腎，促進(jìn)血液循環(huán)和祛瘀的方法，藥物各成分相關(guān)。

IPF 發(fā)病隱匿，由多種因素引起，包括灰塵和石棉纖維等環(huán)境因素，細(xì)菌，病毒和衣原體等生物因素，以及藥物和放射療法等化學(xué)因素［12］。發(fā)病機制尚不清楚，沒有具體的治療方法，目前所用的方法有糖皮質(zhì)激素治療，免疫抑制治療，抗凝治療，抗氧化治療和干擾素治療等。治療尚未達(dá)到預(yù)期效果。最有效的治療方法是肺移植。然而肺移植不僅手術(shù)風(fēng)險高，而且價格昂貴且具有很大的不良反應(yīng)［9］。臨床治療中選擇的大多數(shù)藥物都很弱，不推薦使用。在許多但已有研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸對IPF 有一定的療效，不良反應(yīng)小，價格低。N-乙酰半胱氨酸是含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)的硫醇化合物。進(jìn)入體內(nèi)后，乙酰基轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，通過減少氧化物的形成和提高抗氧化劑水平起到抗氧化劑的作用，穩(wěn)定細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)［11］。臨床上還具有稀釋痰液的作用，促進(jìn)患者痰液的排出，已成為IPF 最常用的治療藥物之一。

肺纖維化與肺血管生成密切相關(guān)。在正常條件下，血管生成促進(jìn)因子和抑制劑處于動態(tài)平衡，而肺纖維化患者具有升高的促進(jìn)因子，抑制因子減少，不平衡因素，導(dǎo)致血管增生和肺部異常，形成纖維化［4］，因此血管生成因子的調(diào)節(jié)可以延遲肺纖維化的進(jìn)展。PDGF和HIF-1α是血管生成促進(jìn)因子，其水平越高，血管增殖越活躍，PDGF 和ES 是抑制劑，可抑制血管增殖［10］。從研究結(jié)果來看，兩組治療前用力肺活量（FVC%）、最大分鐘通氣量（MVV%）、比彌散量（DLCO/VA%）水平組間進(jìn)行比較，沒有顯著差異。治療后抗肺纖合劑聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療組FVC%、MVV%、DLCO/VA%水平明顯高于N-乙酰半胱氨酸治療組，說明肺功能很大程度得到改善；兩組患者肺部HRCT 評分進(jìn)行比較，治療前肺部高分辨率CT（HRCT）評分差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后抗肺纖合劑聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療組肺部HRCT 評分明顯低于N-乙酰半胱氨酸組；兩組缺氧誘發(fā)因子-1α（HIF-1α）、血小板衍生生長因子（PDGF）、內(nèi)皮抑素（ES）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平組間進(jìn)行比較，治療前差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后抗肺纖合劑聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療組ES 水平高于對照組，HIF-1α、PDGF、VCAM-1、CTGF 水平明顯低于N-乙酰半胱氨酸組。說明兩種藥物聯(lián)合可以增加抑制因子，降低促進(jìn)因子，使二者達(dá)到平衡的效率更高，效果更好，達(dá)到治療的目的。

綜上所述，抗肺纖合劑聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療IPF 可改善患者血氧飽和度、肺功能及臨床癥狀，抑制血管新生，減輕影像改變，且安全性高。