高齡急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后接受6 個月的雙聯(lián)抗血小板的臨床療效分析

趙久平，鄧慧君，孟令東

（青海紅十字醫(yī)院心血管內(nèi)科，西寧 810000）

與穩(wěn)定性缺血性心臟病患者相比，患有急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者復(fù)發(fā)性缺血事件的風(fēng)險更高［1］。因此，美國心血管學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）標(biāo)準(zhǔn)指南建議除非有出血風(fēng)險過高等禁忌癥，在ACS 患者中使用阿司匹林和P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）12 個月或更長時間［2］。然而，在臨床實踐中占ACS 的大部分患者，特別是75 歲及以上的老年人，在為指南提供證據(jù)的隨機試驗中，由于代表性不足往往被排除在外。這類患者通常更容易受到抗血栓藥物負荷劑量的不良影響。最值得注意的并發(fā)癥之一是出血，其與住院時間延長和死亡率增加有關(guān)［3］。但是，除接受溶栓治療的患者外，所有年齡段在指南中的建議均相同。雖然，越來越多的研究集中于老年患者的抗血小板治療，如Elderly-ACS 研究和POPular AGE 研究［4-5］。然而，對于接受PCI 治療的75 歲及以上的高齡ACS 患者，關(guān)于DAPT 的有效性和安全性的數(shù)據(jù)有限。因此，本研究試圖在75 歲及以上的ACS 患者中評估6 個月DAPT 的臨床療效，旨在確定DAPT 是否適合該類人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料在2014 年1 月～2017 年12 月期間，選擇在本院接受藥物洗脫支架治療且符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)的75 歲及以上ACS 患者作為研究對象。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)學(xué)會、歐洲心胸外科協(xié)會的最新建議，患者必須在冠狀血管中至少有一個病灶，參考直徑為2.25～4.25 mm，并且通過視覺評估，狹窄超過50%，適用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療支架［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）目標(biāo)病變必須可接受PCI 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知患者對以下任何藥物過敏或禁忌癥：肝素、阿司匹林、氯吡格雷、依維莫司、唑他羅非司和造影劑；（2）活動性病理性出血患者；（3）前3 個月內(nèi)胃腸道或泌尿生殖道出血，或2 個月內(nèi)大手術(shù)；（4）有出血史，已知凝血障礙（包括肝素誘導(dǎo)的血小板減少），或拒絕輸血。

1.2 方法所有患者均根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)采用第二代藥物洗脫支架進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。手術(shù)過程中采用普通肝素或低分子肝素抗凝。所有患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前至少12 小時口服300mg 阿司匹林和300mg 或600mg 氯吡格雷。手術(shù)后，根據(jù)首次接觸藥物24 小時內(nèi)接受的抗血小板治療的類型和劑量，將患者分為2 組：僅服用阿司匹林（阿司匹林組），同時服用阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑（DAPT 組）。阿司匹林組每日一次口服100mg 阿司匹林，DAPT 組在阿司匹林組的基礎(chǔ)上維持使用替格瑞洛（每日兩次口服90mg）或氯吡格雷（每日一次口服75mg）。手術(shù)后，所有患者遵循標(biāo)準(zhǔn)的ACC/AHA3 指南接受最佳藥物治療［2］。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后1、3 和6 個月進行臨床隨訪（電話和門診復(fù)診隨訪），記錄患者的數(shù)據(jù)，包括結(jié)果事件和不良事件，評估阿司匹林或P2Y12 抑制劑的使用信息。

1.3 結(jié)局指標(biāo)研究的主要終點是兩個治療組的6 個月無事件生存率（心臟死亡、心肌梗死、血運重建和大出血）。次要終點包括全因死亡、心臟死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動脈血運重建、明確或可能的支架血栓形成以及主要出血事件。主要心血管不良事件的具體定義如下［7］：心肌梗死定義為心肌酶（心肌肌鈣蛋白或肌酸激酶的心肌帶分數(shù)）高于參考上限，伴有缺血癥狀或心電圖表現(xiàn)，表明缺血與指數(shù)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療無關(guān)。血運重建定義為任何一種臨床指示經(jīng)皮或外科冠狀動脈血運重建。根據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）的定義，支架血栓形成定義為明確或可能的支架內(nèi)血栓形成。根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）的標(biāo)準(zhǔn)對出血事件進行分類。

1.4 數(shù)據(jù)分析連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。分類變量用百分比表示。根據(jù)是否呈正態(tài)分布，連續(xù)變量采用學(xué)生t 檢驗或Wilcoxon 檢驗進行比較。分類變量采用卡方檢驗或Fischer 精確檢驗進行比較。獲得在分析中考慮的每個組或亞組的無事件存活的Kaplan-Meier曲線，并通過對數(shù)秩檢驗進行比較。P 值＜0.05 認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS19.0 進行。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征在研究期間，共招募了540 名患者。其中，135 名患者分配接受阿司匹林治療，405名患者分配接受DAPT 治療。兩組患者在所有基線人口學(xué)和臨床特征方面保持平衡。兩組的血管造影和手術(shù)數(shù)據(jù)也相似?？偟膩碚f，超過25%的患者患有糖尿病，超過30%的患者為急性STEMI，近50%的患者患有多支血管疾病，約60%的患者接受了左主干或左前降支病變的治療。根據(jù)隨機方案，三分之一的患者植入依維莫司洗脫支架、佐他羅莫司洗脫支架和biolimus洗脫支架。阿司匹林組的中位持續(xù)時間為184 天（IQR 177～236）或6.1 個月（IQR 5.9～7.9），DAPT 組為191 天（178～260）或6.3 個月（5.6～8.1）。

2.2 臨床結(jié)局在整個研究人群中，DAPT 組的6 個月內(nèi)有效性結(jié)局發(fā)生率遠高于阿司匹林組（MACE：3.0% vs. 0.7%；全因死亡：2.7%vs. 0.7%，均P=0.010）（表1），主要原因是心臟死亡發(fā)生率較高。與阿司匹林組相比，DAPT 組的主要不良心腦血管事件（MACE）和全因死亡的累積危險性也更高（圖1A、B）。在多變量校正分析中，服用DAPT 與6 個月內(nèi)MACE（HR=1.67，95%CI=1.14-2.45，P=0.011）（表2）。

表1 兩組6個月時的臨床主要和次要結(jié)果，n（%）

DAPT 組在出院后6 個月內(nèi)的大出血和所有出血事件的發(fā)生率明顯高于阿司匹林組（大出血：6.2% vs.2.2%，P＜0.001；所有出血：10.6% vs. 5.2%，P＜0.001）（表3）。在Kaplan-Meier 曲線中可以發(fā)現(xiàn)DAPT 組出血的更高累積風(fēng)險（圖1C、D）。在多變量分析中，DAPT 與出院后6 個月大出血相關(guān)（HR=2.34，95%CI=1.75-3.13，P＜0.001）（表3）。

表2 出院后6個月內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子

圖1 出院后6個月有效性和安全性結(jié)果的累積kaplan-meier曲線評估。（A）MACE，（B）全因死亡，（C）大出血，（D）全部出血

3 討論

衰老導(dǎo)致一系列的生理變化和共病，使老年患者更容易出現(xiàn)副作用，降低了可預(yù)測的有效性［8］。在當(dāng)前的臨床實踐中，所有ACS 患者，不論年齡大小，都建議在PCI 治療后接受抗血小板藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，75 歲及以上的患者往往被低估甚至排除在隨機試驗之外。以前的研究已經(jīng)確定老年患者具有獨立的出血風(fēng)險，所有抗血小板藥物都會不同地增加與年齡相關(guān)的主要出血風(fēng)險［3］。因此，當(dāng)老年ACS 患者在接受DAPT時，他們可能處于最高的出血風(fēng)險。此外，很少有研究評價DAPT 的有效性和安全性。在阿司匹林和P2Y12受體抑制劑的負荷劑量指南中，大多數(shù)建議都是基于觀察數(shù)據(jù)和專家的意見，因為沒有對照試驗可用于指導(dǎo)這一策略。大多數(shù)P2Y12 受體抑制劑的研究評估了DAPT 與單用阿司匹林的有效性，但是很少有研究探討DAPT 對75 歲以上患者的影響。在這項試驗中，我們比較了75 歲及以上ACS 患者接受單用阿司匹林與DAPT 的臨床療效，結(jié)果顯示在出院后6 個月，使用阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑的DAPT 治療可顯著增加大出血的風(fēng)險，但與降低MACE 的風(fēng)險無關(guān)。

表3 出院后6個月內(nèi)大出血的獨立預(yù)測因子

關(guān)于ACS 中阿司匹林負荷劑量的建議最初來自只有阿司匹林可用于口服抗血小板治療的時期，并且很少有研究評估負荷劑量與急性期非負荷劑量相比的影響。大多數(shù)關(guān)于P2Y12 受體抑制劑的研究評估了DAPT（氯吡格雷加阿司匹林）與單用阿司匹林的有效性。只有1 項注冊研究比較了75 歲以上患者使用氯吡格雷負荷劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的效果；但是，該研究未提及使用阿司匹林［9］。本研究中540 名患者的相對較小的樣本量可能無法在早期并發(fā)癥中檢測到統(tǒng)計學(xué)意義。因此，老年患者是否需要使用DAPT 是基于相對有限的證據(jù)。

在本研究中，單用阿司匹林與DAPT 相比，符合非劣效性。然而，考慮到6 個月的DAPT 的主要終點的實際發(fā)生率為3.0%，非劣效性界限似乎較寬，但是主要試驗的非劣效性界限與本研究相似，甚至比本研究更寬（3.7%）［10］。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)DAPT 組大出血的發(fā)生率高達6.2%，而單用阿司匹林組為2.2%。出血對老年患者尤其危險，因為出血可能導(dǎo)致患者死亡［11］。此外，出血還可能導(dǎo)致缺血性事件的發(fā)生，因為當(dāng)大出血發(fā)生時，抗血栓治療可能會停止［12］。因此，本研究不能得出結(jié)論：DAPT 在接受當(dāng)前藥物洗脫支架經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的75 歲及以上ACS 患者中是安全的。

總之，本研究表明，在接受PCI 治療的75 歲及以上的ACS 患者中，DAPT 治療與大出血風(fēng)險增加相關(guān)，但與MACE 風(fēng)險降低無關(guān)。