曲美他嗪聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)高血壓心臟病患者心肌重構(gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響分析

孟憲琴，劉 偉，屈曉冰，劉小陽，邢紅專，范方松

（1.湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院，解放軍第921醫(yī)院，長沙 410003；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，長沙 410011）

高血壓是臨床上最常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，同時(shí)也是心腦血管致病的最重要危險(xiǎn)因素［1］。高血壓性心臟病，簡稱高心病，是高血壓長期控制不佳引起的心臟結(jié)構(gòu)與功能的變化，其在早期主要表現(xiàn)為左室舒張功能減退與左室肥厚，之后逐漸發(fā)展為心肌收縮功能減退，最終發(fā)生心力衰竭，期間可能出現(xiàn)心房顫動(dòng)、冠心病等合并癥［2］。左心室重構(gòu)與氧化應(yīng)激反應(yīng)是高血壓的兩個(gè)重要病理生理改變，前者可引起左心室的收縮和/或舒張功能受損，與心律失常、心力衰竭、猝死等心臟事件的發(fā)生有關(guān)，后者指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和/或清除能力降低，從而引起血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)紊亂，加速動(dòng)脈硬化，與高血壓的產(chǎn)生發(fā)展有關(guān)。厄貝沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB），是目前高血壓的一線治療藥物，應(yīng)用廣泛。曲美他嗪是是一種新型哌嗪類衍生物，能顯著改善心肌的能量代謝與心肌缺血［3］，以往研究主要探討其在冠心病、缺血性心臟病、心力衰竭患者的應(yīng)用效果，證實(shí)其能顯著改善血流循環(huán)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，從而促進(jìn)心功能的恢復(fù)和疾病康復(fù)［4-6］，但在高心病上研究較少。本研究前瞻性納入了126 例高心病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，旨在探討曲美他嗪聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)患者的心肌重構(gòu)與氧化應(yīng)激水平的影響，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)抽樣方法選取2015 年3 月～2017 年12 月期間我院收治的126 例高血壓性心臟病患者為研究對(duì)象，其中男98 例，女28 例，年齡（51.4±16.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合2010 年中國高血壓防治指南修訂委員會(huì)制定的《中國高血壓防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，患者至少有3 次非同日的坐位收縮壓（SBP）≥140mmHg，和/或舒張壓（DBP）≥90mmHg，且心電圖提示心室肥厚與勞損改變，且影像學(xué)上和病史上明確排除缺血性心臟病、擴(kuò)張型心肌病等其它導(dǎo)致心肌肥厚、心衰的病因；⑵美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；⑶自愿參加并能配合完成本研究，已簽署知情同意書；⑷臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征、急性心肌梗死、冠心病、心衰、風(fēng)心病、心肌病等心臟疾病；⑵合并嚴(yán)重的肝、腎、肺、腦等臟器疾病、糖尿病、甲亢或惡性腫瘤；⑶近3 個(gè)月服用過曲美他嗪或厄貝沙坦，或?qū)@些藥物有過敏史；⑷出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈頭痛、胸悶心悸等癥狀；⑸妊娠婦女。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，各63例，兩組患者治療前的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程、病情等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 治療方法所有患者均給予高心病的常規(guī)生活干預(yù)，包括低鹽飲食、適量運(yùn)動(dòng)等。對(duì)照組患者服用厄貝沙坦（杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040494），每次0.15g，1 次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)用鹽酸曲美他嗪片（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20065167），每次20mg，3 次/d。兩組的療程均為6 個(gè)月。

表1 兩組治療前的基線資料比較

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 左心室重構(gòu)檢查所有患者在治療前、治療后6 個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，采用深圳安科高技術(shù)股份有限公司提供的ASU-3000Plus 彩色超聲多普勒診斷系統(tǒng)，測定并記錄其左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室后壁舒張末厚度（LVPWTd）、舒張末期室間隔厚度（IVSTd）、左心室短軸縮短率（FS）等，計(jì)算左心室質(zhì)量（LVM）= 0.8×1.04［（LVEDD + LVPWTd+IVSTd）3- LVEDD3）+ 0.6，然后計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=LVM/［0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529］。計(jì)算LVEF、LVEDD、FS、LVMI 等指標(biāo)治療前后的差值=治療后數(shù)值－治療前數(shù)值。

1.3.2 氧化應(yīng)激水平檢測所有患者在治療前、治療后6 個(gè)月檢測氧化應(yīng)激水平，采集清晨空腹靜脈血3mL，分別采用黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法、硝酸還原法測定超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，并采用放射免疫法（解放軍總醫(yī)院放射免疫研究所提供試劑盒）檢測內(nèi)皮素1（ET-1）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有資料均采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t 檢驗(yàn)，定性資料以例數(shù)n（百分比%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的左心室重構(gòu)指標(biāo)比較表2 結(jié)果表明，對(duì)照組兩組患者治療后LVEF、FS 升高，LVEDD、LVMI 降低，且觀察組LVEF、FS、LVEDD、LVMI 四個(gè)指標(biāo)治療前后差值的絕對(duì)值均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)治療前后的差值比較

2.2 兩組治療前后的氧化應(yīng)激水平比較由表3 可見，兩組患者治療后血SOD 水平升高，MDA、NO、ET-1水平降低，且觀察組SOD、MDA、NO 等指標(biāo)治療前后差值的絕對(duì)值均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后的氧化應(yīng)激水平比較

3 討論

左心室重構(gòu)是高心病的重要組成部分，其病理基礎(chǔ)是心肌纖維化引起的心肌肥厚與冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變，尤其是心肌間質(zhì)與實(shí)質(zhì)成分的增生比例失調(diào)引起的心肌結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，其發(fā)生機(jī)制可能與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重等因素有關(guān)。改善左心室重構(gòu)是高心病治療的基礎(chǔ)，也是改善高血壓患者的重要手段，有助于預(yù)防心衰、惡性心律失常、心源性猝死等不良事件的發(fā)生。李勇等［8］研究表明厄貝沙坦除了能實(shí)現(xiàn)降壓外，還能有效阻止心肌細(xì)胞肥大與間質(zhì)重塑，甚至逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，并能明顯降低QT 間期離散度與室性心律失常的發(fā)生率，改善左心室功能與疾病預(yù)后。近年來，越來越多的臨床與動(dòng)物研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高血壓患者的氧化與抗氧化水平出現(xiàn)紊亂，表現(xiàn)為氧自由基過度堆積，從而促進(jìn)血管收縮與血管內(nèi)皮損傷，而這一過程又加重了高血壓病情，故通過降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平可能成為高血壓治療的新方向［9-10］。

曲美他嗪是一種新型的改善心肌代謝、抗心肌缺血的藥物，目前主要用于冠心病、缺血性心力衰竭（IHF）的治療，應(yīng)用效果令人滿意［11-12］。鄒清梅等［13］研究表明曲美他嗪能通過調(diào)節(jié)冠心病心衰患者的氧化應(yīng)激水平來改善血流循環(huán)，從而促進(jìn)疾病康復(fù)。李學(xué)遠(yuǎn)等［14］研究表明曲美他嗪可能通過降低IHF 患者的心肌能量消耗水平，從而抑制左心室重構(gòu)，改善心功能。近年來，越來越多的研究表明曲美他嗪也能適用于高血壓患者。徐忠等［15］研究表明曲美他嗪能抑制高血壓病患者左心房重構(gòu)，減少房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究前瞻性地納入了126 例高心病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予厄貝沙坦治療，觀察組給予曲美他嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療，結(jié)果表明兩組患者治療后的左心室重構(gòu)與氧化應(yīng)激指標(biāo)均有所改善，且與對(duì)照組相比，觀察組治療后的LVEF、FS、血SOD 活性升高更顯著，LVEDD、LVESD、LVMI、血MDA、NO 水平降低更顯著，提示與單用厄貝沙坦相比，曲美他嗪聯(lián)合厄貝沙坦能顯著抑制左心室重構(gòu)，降低氧化應(yīng)激水平，兩者聯(lián)用后的效果更佳，這主要與曲美他嗪能改善心肌能量代謝有關(guān)。曲美他嗪能抑制游離脂肪酸的代謝，促進(jìn)心肌的葡萄糖代謝，提高氧的利用度，維持心肌功能，且能減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子、鈉離子、氫離子等的超載，提高乳酸利用度，減輕因缺氧引起的細(xì)胞酸中毒，保護(hù)代謝性心肌細(xì)胞［16］?？傊?，曲美他嗪具有糾正心肌能量代謝紊亂、保護(hù)心肌的功能，而心肌代謝異常能直接或間接促進(jìn)了心肌重構(gòu)［17］，且曲美他嗪還可能通過抗炎、改善胰島素抵抗等機(jī)制來改善心室重構(gòu)。對(duì)于氧化應(yīng)激而言，機(jī)體內(nèi)過多的活性氧能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)的過氧化，產(chǎn)生如MDA 等的過氧化產(chǎn)物［18-19］。曲美他嗪不僅能減少中性粒細(xì)胞的堆積，抑制自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損害，增加心肌細(xì)胞對(duì)低氧應(yīng)激的耐受能力，起到保護(hù)心肌的作用，還能阻礙氧自由基的形成，促進(jìn)葡萄糖的氧化，提高高能磷酸鍵含量，有助于機(jī)體恢復(fù)心肌氧供需平衡。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合厄貝沙坦能顯著抑制高血壓心臟病患者的心肌重構(gòu)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。