尼妥珠單抗靶向治療鼻咽癌的有效性及安全性與耐受性

惠曉穎 何愛蓮

鼻咽癌呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可直接侵犯鄰近及周圍組織和器官，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早[1]。早期鼻咽癌較為隱匿，一般無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)多為中晚期。放療是治療鼻咽癌的首選方式，但對(duì)于中晚期患者而言，局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往導(dǎo)致放療失敗[2]。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在80%局部晚期鼻咽癌患者中均過分表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)[3]。尼妥珠單抗是以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單抗藥物，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷下游信號(hào)通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞生命活動(dòng)進(jìn)行控制，以提高放療效果。鑒于此，本研究探討鼻咽癌患者臨床治療中尼妥珠單抗靶向治療的有效性及安全性與耐受性。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年5月至2020年7月收治的80例鼻咽癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組40例。入選者均經(jīng)鼻咽喉活檢病理確診；預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；肝功能、血常規(guī)檢查正常者；患者認(rèn)知功能正常，能正常交流者；患者自愿參加本研究。排除既往接受過靶向藥物、免疫治療、放化療者；合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺疾病者。對(duì)照組男性22例，女性18例；年齡19～70歲，平均年齡(46.25±4.05)歲；TNM分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期13例。觀察組男性23例，女性17例；年齡18～69歲，平均年齡(46.30±4.01)歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期14例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者首先進(jìn)行化療，行TPF方案，第1天靜脈注射多西他賽，75 mg/m2，第1～3天靜脈注射順鉑，75 mg/m2，氟尿嘧啶2500 mg/m2，CIV 120 h誘導(dǎo)化療。7 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。對(duì)照組在放療開始時(shí)靜脈滴注順鉑，40 mg/m2，5-氟尿嘧啶，500 mg/m2，均靜脈滴注3 h，1次/周。觀察組于放療前1周靜脈滴注尼妥珠單抗，100 mg/次，1次/周。3周為1個(gè)療程，2組均治療2個(gè)療程。放療方案：螺旋CT模擬定位機(jī)掃描鎖骨下3 cm 至頭頂部位，層厚為 4 mm，在計(jì)劃系統(tǒng)下定位低、高危靶區(qū)，原發(fā)腫瘤周圍組織為低位區(qū)，原發(fā)灶外擴(kuò) 5～10 cm為高危靶區(qū)，分別給予60 Gy(2.0 Gy/次)、69 Gy(2.3 Gy/次)放射劑量治療。5次/周，共進(jìn)行6周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組臨床療效、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)水平和耐受性。療效判定：病灶全部消失，且維持時(shí)間>1個(gè)月為完全緩解；病灶最大徑之和縮小≥30%，且維持時(shí)間>1個(gè)月為部分緩解；病灶最大徑之和縮小<30%為疾病穩(wěn)定；病灶最大徑之和增大≥30%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展。于治療前、治療結(jié)束后抽取患者10 ml空腹靜脈血，離心分離取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF和TGF-β1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率為92.50%(37/40)，高于對(duì)照組的72.50%(29/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.541，P=0.019)。見表1。

2.2 不良反應(yīng)情況

觀察組發(fā)熱、心電圖異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低(P<0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

2.3 血清VEGF和TGF-β1水平

2組治療后VEGF和TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清VEGF和TGF-β1水平比較

2.4 耐受性

對(duì)照組有4例因消化道反應(yīng)中斷治療，有6例因骨髓抑制中斷治療，共占25.00%；觀察組有1例因骨髓抑制而中斷治療，占2.50%。2組耐受性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.538，P=0.004)。

3 討論

鼻咽癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。鼻咽部解剖位置較為特殊，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，病理分型常以低分化鱗癌最為常見，手術(shù)難以完整切除病灶，故鼻咽癌的首選治療方法為放療[4]。大量研究顯示，頭頸部腫瘤中TPF方案誘導(dǎo)化療可縮小腫瘤體積，降低腫瘤復(fù)發(fā)率[5]。隨著研究不斷深入，靶向藥物逐漸被應(yīng)用于鼻咽癌的綜合治療中。尼妥珠單抗可使化療敏感性顯著提高，進(jìn)而提高放療效果，利于患者預(yù)后。研究指出，中晚期鼻咽癌患者，采用放化療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[6]。

TGF-β1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的作用，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。VEGF具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管通透性增加的作用。研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者血清中TGF-β1、VEGF水平普遍較高，且疾病嚴(yán)重程度與其水平高低存在密切聯(lián)系[7-8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率較對(duì)照組高，各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，觀察組治療后VEGF和TGF-β1水平較對(duì)照組低，治療中斷率較低，表明鼻咽癌患者臨床治療中應(yīng)用尼妥珠單抗靶向治療效果較佳，不良反應(yīng)較少，患者耐受性較好，抑制腫瘤血管形成。尼妥珠單抗可特異性靶向治療腫瘤細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[9-10]，同時(shí)其特異性高、靶向性強(qiáng)，具有提高腫瘤反射敏感性的作用，且不會(huì)增加放療的毒性，患者耐受性較好，利于改善患者病情。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)為上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程，這一過程可導(dǎo)致鼻咽癌轉(zhuǎn)移，而TGF-β為EMT的主要誘導(dǎo)因子，可加速腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲[11]。朱省戒等[12]研究顯示，鼻咽癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗治療后，血清TGF-β1水平顯著降低，與本研究結(jié)果一致，說明血清TGF-β1水平可通過尼妥珠單抗治療降低，進(jìn)而對(duì)腫瘤血管進(jìn)行抑制，提高治療效果，緩解患者病情。本研究采用螺旋斷層放療系統(tǒng)，放射線可360°圍繞腫瘤進(jìn)行掃描旋轉(zhuǎn)聚焦照射，照射分布均勻，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，鼻咽癌患者臨床治療中尼妥珠單抗靶向治療效果較佳，能抑制腫瘤血管形成，安全性較高，患者耐受性較好，是治療鼻咽癌患者的理想治療方案。