1例血清球蛋白升高對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的早期預(yù)警分析

張黎明 劉道利 李秋明 周偉青

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是表現(xiàn)為骨髓內(nèi)單一漿細(xì)胞株異常增生的惡性腫瘤，其特征為單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌過(guò)量的單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）［1］。近年來(lái)，MM的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病率約占全部惡性腫瘤的1%和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［2］。MM多見(jiàn)于中老年人，主要表現(xiàn)為正常的多克隆Ig合成受到抑制，尿液或血清出現(xiàn)單克隆Ig，并伴有腎衰竭、貧血等癥狀［3］。MM起病緩慢、隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易造成誤診或漏診［4-5］，首診科室也常非血液科。本文報(bào)告1例患者因球蛋白（globulin，Glb）異常升高而最終被診斷為MM。

1 病例資料

患者男性，71歲，入院2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)消瘦、乏力，未予重視治療，入院1周前上述癥狀加重，遂于2020年4月22日至本院就診，收住于內(nèi)分泌科。入院時(shí)患者精神稍倦，消瘦、乏力，口干、多飲，無(wú)多食、易饑，夜尿每日3～4次，有泡沫尿，無(wú)尿頻、尿急、尿痛；雙下肢無(wú)水腫，活動(dòng)及側(cè)臥位時(shí)雙肋部隱痛，休息后緩解；四肢麻木，無(wú)惡心、嘔吐、胸悶、氣促，口苦，偶有咳嗽，咳少量白色清稀痰，無(wú)腹痛、腹瀉。既往史：有甲狀腺功能亢進(jìn)病史10余年，規(guī)律服藥；否認(rèn)高血壓、糖尿病、慢性肝病、冠心病等慢性病史；否認(rèn)結(jié)核病、乙型肝炎等傳染病史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史。影像學(xué)檢查顯示，患者顱蓋骨可見(jiàn)多個(gè)小圓形，邊緣清楚，有鑿孔樣骨質(zhì)破壞；存在可疑腰椎骨質(zhì)小破壞；左股骨中下段骨髓腔內(nèi)高密度影性質(zhì)待定，建議進(jìn)一步檢查。

患者入院當(dāng)日血常規(guī)及尿常規(guī)部分異常項(xiàng)目：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）3.75×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count，RBC）2.46×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）79 g/L，平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）99.60 fL，血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）0.245，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）32.10 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）322.00 g/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）80×109/L，尿蛋白弱陽(yáng)性?；颊呷朐旱谝淮螜z查Glb異常升高，隨后幾次生化肝功能檢查均為高球蛋白血癥。見(jiàn)表1。

表1 1例MM患者不同時(shí)間點(diǎn)肝功能檢測(cè)結(jié)果

2 其他項(xiàng)目檢查結(jié)果

2.1 免疫5項(xiàng)檢測(cè) 該患者免疫5項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為IgG 18.66 g/L，IgA 0.16 g/L，IgM 0.02 g/L，補(bǔ) 體 C3 0.43 g/L，補(bǔ)體C4 0.03 g/L，尿本周蛋白呈強(qiáng)陽(yáng)性。

2.2 血清蛋白電泳及免疫固定電泳結(jié)果

2.2.1 血清蛋白電泳 采用瓊脂凝膠電泳法分析血清各蛋白組分，白蛋白（albumin，Alb）為23.97%（正常參考值范圍50.97%～63.52%），α1蛋白為2.57%（正常參考值范圍2.13%～4.56%），α2蛋白為5.66%（正常參考值范圍5.94%～11.71%），β蛋白為5.56%（正常參考值范圍8.81%～14.97%），γ蛋白為62.27%（正常參考值范圍14.05%～23.38%），白蛋白/球蛋白比值（A/G）為0.32（正常參考值范圍1.04～1.74）；可見(jiàn)異常M蛋白條帶（35.15%）。

2.2.2 血清免疫固定電泳 采用瓊脂糖凝膠電泳法，對(duì)M蛋白的類型進(jìn)行定性分析，結(jié)果顯示特殊蛋白陽(yáng)性，IgG弱陽(yáng)性，IgA陰性，IgM陰性。IgG和λ泳道內(nèi)均可見(jiàn)沉淀?xiàng)l帶，IgG類型為IgG-λ伴λ游離輕鏈型（不排除IgD和IgE）。

2.3 骨髓及外周血涂片

2.3.1 骨髓涂片 ① 骨髓取材、涂片、染色良好，可見(jiàn)骨髓小粒、脂肪滴；② 骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅比值為1.13；③ 粒細(xì)胞系比例為7.2%，各階段粒細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞；④ 紅細(xì)胞系比例為6.4%，以中晚幼紅細(xì)胞為主，幼紅細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列；⑤ 全片可見(jiàn)32個(gè)巨核細(xì)胞，巨核細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，血小板呈簇狀分布；⑥ 淋巴細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常；⑦ 骨髓瘤細(xì)胞比例為85.4%，該類細(xì)胞大小不一，胞體呈類圓形，外形不規(guī)則，可有偽足；細(xì)胞核偏位，呈圓形或類圓形，核染色質(zhì)疏松，排列紊亂，部分細(xì)胞可見(jiàn)1～2個(gè)較清晰核仁，可見(jiàn)雙核，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈灰藍(lán)色；⑧ 未見(jiàn)寄生蟲；⑨ 骨髓鐵染色顯示細(xì)胞外鐵陰性，細(xì)胞內(nèi)鐵陽(yáng)性率為64%，未見(jiàn)環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞。見(jiàn)圖1A。

2.3.2 外周血涂片 ① 可見(jiàn)骨髓瘤細(xì)胞比例為3%；② 可見(jiàn)成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列，未見(jiàn)有核紅細(xì)胞；③ 血小板呈小簇狀分布。見(jiàn)圖1B。

圖1 1例多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的骨髓涂片（A）和外周血涂片（B）（瑞氏染色 高倍放大）

2.4 診斷意見(jiàn) 該患者最終被確診為MM，后轉(zhuǎn)至血液科繼續(xù)治療。

3 討論

總蛋白（total protein，TP）、Alb、Glb以及A/G比值是生化檢驗(yàn)中最常見(jiàn)的肝功能指標(biāo)。人體血清中含有多種蛋白質(zhì)，其中Alb由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，可維持血管內(nèi)外液體平衡，營(yíng)養(yǎng)修復(fù)組織蛋白等功能。Glb由免疫器官產(chǎn)生，與機(jī)體免疫功能及血漿黏度關(guān)系密切。其中含量較多的有Ig、補(bǔ)體和多種糖蛋白。在常規(guī)肝功能檢測(cè)中，MM患者多出現(xiàn)血清Glb和TP升高、Alb正?；驕p少，A/G比例倒置［6］。同時(shí)，MM患者的Glb水平明顯高于健康人群［7］。本例患者入院時(shí)Glb異常升高引起了臨床醫(yī)師的重視，通過(guò)進(jìn)一步相關(guān)檢查最終發(fā)現(xiàn)了異常IgG，從而診斷為MM。因此，筆者認(rèn)為，當(dāng)血清TP ＞95 g/L、Glb＞55 g/L、血塊收縮不佳時(shí)，要注意考慮MM的可能性。建議加做血清蛋白電泳等相關(guān)檢查，從而提高M(jìn)M的診斷和鑒別準(zhǔn)確率，降低漏診率與誤診率。參考以上預(yù)警范圍，本院已診斷并治療3例MM患者，分別來(lái)自骨科、內(nèi)分泌科以及腎內(nèi)科，結(jié)果與骨髓細(xì)胞學(xué)檢查符合率達(dá)100%。

M蛋白是漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞單克隆惡性增殖所產(chǎn)生的異常Ig。該蛋白不僅沒(méi)有正常的免疫功能，并且可導(dǎo)致高黏滯血癥或形成其他對(duì)人體有害的成分（如冷球蛋白、冷凝集素、淀粉樣蛋白和其他血清蛋白復(fù)合物等），引起不同的臨床表現(xiàn)［8］。M蛋白多見(jiàn)于MM、巨球蛋白血癥及惡性淋巴瘤等，這些疾病英文名稱均以字母M開(kāi)頭，故稱為“M蛋白”。在M蛋白異常增多的疾病中MM最常見(jiàn)。該病好發(fā)于腎臟及骨骼。起病徐緩，臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、骨骼變形和病理性骨折、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等，容易被誤診和漏診。本例患者血清蛋白電泳可見(jiàn)含量高達(dá)35.15%的M蛋白?；颊甙l(fā)病早期無(wú)明顯癥狀，然而隨著異常漿細(xì)胞的不斷產(chǎn)生，出現(xiàn)本周蛋白尿、雙側(cè)肋骨隱痛、貧血等與MM相符的癥狀。

血清蛋白電泳是篩查M蛋白的最佳工具。免疫固定電泳可對(duì)M蛋白進(jìn)行鑒定以及療效評(píng)估，其檢測(cè)標(biāo)本可以是血清、尿液、腦脊液或其他體液。

本周蛋白是骨髓瘤細(xì)胞合成的異常Ig，當(dāng)輕鏈合成過(guò)剩時(shí)可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，從尿液中排出，造成本周蛋白尿或輕鏈尿，由于本周蛋白在一定pH值和不同溫度下的凝溶特性，又可被稱為凝溶蛋白［9］。約90%的MM患者有蛋白尿，約70%的患者尿液中可發(fā)現(xiàn)本周蛋白［1］。本例患者尿常規(guī)顯示蛋白質(zhì)為弱陽(yáng)性，而尿本周蛋白卻為強(qiáng)陽(yáng)性。這是由于尿液分析儀的試帶條蛋白模塊對(duì)尿液中的Alb較靈敏，而對(duì)Glb的靈敏度僅為Alb的1/100～1/50，故容易漏檢本周蛋白［10］。

綜上所述，我們可將生化檢驗(yàn)中異常升高的Glb作為過(guò)篩試驗(yàn)對(duì)MM進(jìn)行篩查，但此方法不適用于僅占MM總數(shù)1%的非分泌型骨髓瘤和極低水平異常免疫球蛋白血癥的骨髓瘤患者。骨髓涂片和活檢是診斷MM的主要手段之一［11］。國(guó)內(nèi)對(duì)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨髓中漿細(xì)胞明顯增多（細(xì)胞比例＞15%），并有幼稚漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞）出現(xiàn)或組織活檢證實(shí)為瘤細(xì)胞。國(guó)外的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨髓中異常漿細(xì)胞比例≥10%或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞［12］。

綜上所述，對(duì)于中老年患者，如果出現(xiàn)不明原因的貧血、消瘦、骨痛、泡沫尿等癥狀，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。同時(shí)，對(duì)于不明原因的血清Glb升高患者須多加關(guān)注，必要時(shí)加做血清蛋白電泳等相關(guān)檢查，減少M(fèi)M的誤診與漏診，盡量做到早診斷、早治療，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突