睡眠剝奪在認(rèn)知功能障礙發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉旭珂,侯家保綜述 夏中元審校

隨著當(dāng)今社會(huì)快速發(fā)展和人們生活工作壓力不斷增高，全世界數(shù)百萬(wàn)人每天都在經(jīng)歷睡眠不足，睡眠剝奪(sleep deprivation, SD)經(jīng)常發(fā)生。睡眠剝奪和認(rèn)知障礙在老年人中尤為常見，越來(lái)越多的證據(jù)表明，睡眠和認(rèn)知功能之間存在潛在的聯(lián)系，睡眠剝奪會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生近期和遠(yuǎn)期多方面的負(fù)面影響，包括增加患肥胖、腦卒中、糖尿病、心血管疾病和永久性認(rèn)知缺陷等的風(fēng)險(xiǎn)。其中，認(rèn)知功能損害被認(rèn)為是睡眠剝奪導(dǎo)致的嚴(yán)重不良后果之一[1-4]。因此，針對(duì)SD與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，有助于開發(fā)新的策略來(lái)改善睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知的負(fù)面影響，并對(duì)更深入的科學(xué)研究起到一定的啟發(fā)作用。

1 睡眠與睡眠剝奪

睡眠是維持神經(jīng)功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)，受睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律共同調(diào)控[5]。睡眠/覺醒節(jié)律是由位于下丘腦內(nèi)側(cè)的視交叉上核(SCN)驅(qū)動(dòng)，其控制開關(guān)涉及多個(gè)大腦區(qū)域，包括下丘腦前部、基底前腦和下丘腦外側(cè)區(qū)。大多數(shù)哺乳動(dòng)物的睡眠由非快速動(dòng)眼睡眠和快速動(dòng)眼睡眠2種不同的睡眠形式組成。不同形式的睡眠對(duì)神經(jīng)功能的維持各不相同，非快速動(dòng)眼睡眠對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)、消除疲勞等具有重要意義，而快速動(dòng)眼睡眠則側(cè)重于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶的形成與維持。充足的睡眠有利于神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)，而睡眠剝奪則損害神經(jīng)功能[6]。

隨著社會(huì)的發(fā)展，SD不僅存在于老年群體，更延伸到其他年齡段的人群，成為普遍性的社會(huì)問(wèn)題之一。SD主要與睡眠的時(shí)間和類型異常明確相關(guān)，包括完全睡眠剝奪(無(wú)睡眠)，長(zhǎng)期睡眠受限及睡眠中斷/睡眠碎片。在SD期間，睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律相互作用失衡從而增加了睡眠壓力，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙方面的疾病，包括認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等[7]，且多數(shù)研究認(rèn)為SD還可加重上述疾病的進(jìn)展。術(shù)前睡眠不足還提高了術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率，影響愈后，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[8]。

2 SD與認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是人最基本的心理反應(yīng)，是指人們獲取信息，并對(duì)信息進(jìn)行加工處理及應(yīng)用的過(guò)程。它包括感覺、知覺、記憶、思維、想象和語(yǔ)言等。充足的睡眠對(duì)認(rèn)知的形成與維持發(fā)揮重要作用，而睡眠剝奪會(huì)損害注意力、記憶力(尤其是短期記憶中的即刻記憶)及執(zhí)行能力等認(rèn)知功能。

2.1 流行病學(xué) 當(dāng)前人口老齡化問(wèn)題形勢(shì)嚴(yán)峻，這也使得認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率一再攀升，其中AD是最常見的認(rèn)知功能障礙疾病，占60%～70%[9]。2018年全球約有5千萬(wàn)人患有AD，WHO根據(jù)AD患病率增長(zhǎng)趨勢(shì)估計(jì)在2050年全球AD患病人數(shù)可能達(dá)到1.14億。然而有睡眠紊亂的人群罹患AD、認(rèn)知功能障礙及亞臨床型AD的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的 1.55、1.65和 3.78 倍[10]。PD是發(fā)病率僅次于AD的第二大認(rèn)知功能障礙疾病,目前中國(guó)65歲以上老年人的發(fā)病率接近于2%，并且有逐年增高的趨勢(shì),據(jù)估計(jì)到2050年我國(guó)PD患者的人數(shù)將增加至800萬(wàn)[11]。 認(rèn)知功能障礙是PD最常見、最重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，高達(dá)90%的PD患者會(huì)經(jīng)歷各種形式的睡眠剝奪，且相關(guān)研究顯示，SD是致使PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素且加重PD患者的認(rèn)知功能障礙程度[12]。還有證據(jù)表明，每晚睡眠時(shí)間少于或超過(guò)正常睡眠時(shí)間(6～8 h)的人群中約50%出現(xiàn)認(rèn)知能力減弱的情況[13]?？梢姰惓５乃邔?duì)認(rèn)知功能有很大的負(fù)面影響。

2.2 SD對(duì)認(rèn)知功能的損害 急性和亞急性期的中重度創(chuàng)傷性顱腦損傷患者在住院期間會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的SD情況(如失眠和睡眠碎片)，加重其認(rèn)知功能損害，延長(zhǎng)住院時(shí)間，影響愈后[14]。以往有研究報(bào)道，睡眠不足的受試者注意力相對(duì)不集中，測(cè)試反應(yīng)更快，錯(cuò)誤率也更高[15]。與人們?cè)诰X和注意等較低級(jí)認(rèn)知領(lǐng)域中相同，SD對(duì)許多更高級(jí)別的認(rèn)知能力也存在有害影響，如Chen等[16]發(fā)現(xiàn)SD改變了受試者在使用儀器進(jìn)行任務(wù)培訓(xùn)過(guò)程中的學(xué)習(xí)策略，使個(gè)人更傾向于習(xí)慣性的控制反應(yīng)，而不是像睡眠足夠情況下更傾向于正確的結(jié)果。此外，影像學(xué)證據(jù)顯示，睡眠剝奪患者和對(duì)照組患者相比，額頂葉控制區(qū)、二級(jí)感覺處理區(qū)和丘腦區(qū)出現(xiàn)分散性改變，提示認(rèn)知功能改變[17]。還有一項(xiàng)關(guān)于急性睡眠剝奪對(duì)青年男性軍人腦認(rèn)知功能影響的研究顯示，急性睡眠剝奪12 h后內(nèi)隱記憶減退，24 h后外顯記憶減退，36、48 h后外顯及內(nèi)隱記憶均減退，可見急性睡眠剝奪會(huì)阻礙腦認(rèn)知信息的加工過(guò)程,促使外顯及內(nèi)隱記憶消退，且因睡眠剝奪的不同時(shí)長(zhǎng)對(duì)外顯及內(nèi)隱記憶的影響不同[18]。SD亦可對(duì)嚙齒類動(dòng)物空間參考記憶、空間工作記憶及暗示學(xué)習(xí)等造成不良影響[19]。睡眠對(duì)包括昆蟲在內(nèi)的無(wú)脊椎動(dòng)物也同樣重要，夜間睡眠不足會(huì)降低蜜蜂擺尾舞信號(hào)的準(zhǔn)確性和成功返回蜂巢的幾率，導(dǎo)致果蠅短期和長(zhǎng)期記憶缺陷[20]。明確睡眠與認(rèn)知功能之間的關(guān)系及潛在機(jī)制，預(yù)防SD引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)生顯得十分重要。

2.3 SD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制

2.3.1 增強(qiáng)炎性反應(yīng)：自始至終，SD與炎性反應(yīng)和免疫功能有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病(包括AD、PD和多發(fā)性硬化癥等)的神經(jīng)細(xì)胞死亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫炎性細(xì)胞，具有抗原呈遞和產(chǎn)生促炎或抗炎因子等多種功能[21]。SD通過(guò)激活膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)大腦的炎性反應(yīng)增強(qiáng)，引起炎性因子(C反應(yīng)蛋白、白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子α等)的改變進(jìn)而損害海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶，導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降[22-24]。臨床前研究中報(bào)道，SD引起認(rèn)知功能障礙組的外周血和不同腦區(qū)炎性標(biāo)志物如白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子α的升高[25]。另外王羲鳳等[8]研究顯示，術(shù)前SD可增加老齡小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，其機(jī)制與激活海馬Toll樣受體4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路誘發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析顯示[26]：較短的睡眠時(shí)間與較高水平的C反應(yīng)蛋白相關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間睡眠的極端情況與較高的C反應(yīng)蛋白和白介素-6水平也有關(guān)。由此可見，SD誘發(fā)炎性反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損壞，但睡眠時(shí)間減少并不是炎性反應(yīng)增強(qiáng)惟一的誘導(dǎo)因素，還有待更多深入的研究來(lái)解釋睡眠時(shí)間與炎性反應(yīng)及認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

2.3.2 改變突觸可塑性：突觸可塑性是指突觸的形態(tài)和功能可發(fā)生改變的特性，包括突觸的傳遞、發(fā)育和形態(tài)的可塑性。突觸生長(zhǎng)和突觸可塑性對(duì)神經(jīng)回路的形成和成熟至關(guān)重要， SD可改變腦區(qū)成熟的神經(jīng)回路。突觸可塑性的改變是認(rèn)知功能障礙主要的發(fā)生機(jī)制之一。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制是突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)加工和存儲(chǔ)信息的主要機(jī)制。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)依賴于環(huán)腺苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)途徑，對(duì)記憶鞏固起關(guān)鍵作用。一些證據(jù)表明，SD 5h會(huì)造成海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減弱，引起環(huán)腺苷酸減少[27]。藥物遺傳學(xué)研究還證明通過(guò)特異性提高對(duì)SD敏感的海馬區(qū)域神經(jīng)元的環(huán)腺苷酸水平，可以改善SD引起的記憶損傷程度。樹突棘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞的主要部位，突觸可塑性與樹突棘的數(shù)目和形態(tài)密切有關(guān)。睡眠剝奪通過(guò)改變樹突棘的數(shù)目和形態(tài)來(lái)影響突觸可塑性，最終會(huì)影響大腦在認(rèn)知、情緒和警覺性方面的功能[28]。大鼠海馬CA1區(qū)是信息處理和存儲(chǔ)的重要區(qū)域，有關(guān)嚙齒動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，睡眠剝奪后幼年大鼠海馬CA1區(qū)的樹突棘密度降低[29]，經(jīng)過(guò)5 h睡眠剝奪的成年小鼠CA1區(qū)神經(jīng)元上樹突棘數(shù)目減少和樹突長(zhǎng)度顯著縮短，以及海馬區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減弱，這些結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致神經(jīng)元連通性減弱甚至喪失，破壞了海馬中信息的正確處理過(guò)程[30]。總而言之，這些研究表明，SD會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減弱及樹突棘喪失，進(jìn)而損害突觸可塑性，影響大腦信息的鞏固和儲(chǔ)存。

2.3.3 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激：氧化—抗氧化系統(tǒng)失衡是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要原因。一旦活性氧和活性氮水平超過(guò)最佳水平，氧化應(yīng)激就會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷。大腦中抗氧化劑含量相對(duì)較低，且為了滿足對(duì)氧氣和能量的需求，還經(jīng)常發(fā)生各種氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生自由基[31]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有大量的不飽和脂肪酸和脂類，這些脂類和不飽和脂肪酸是氧化應(yīng)激的已知靶點(diǎn)。海馬區(qū)是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的重要區(qū)域，據(jù)報(bào)道海馬區(qū)是氧化應(yīng)激最敏感的區(qū)域之一[32]。睡眠可促進(jìn)抗氧化機(jī)制，正常情況下，活性氧和活性氮在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡，SD等有害刺激會(huì)生成大量自由基，一旦清除不及時(shí)，這些自由基就會(huì)損害神經(jīng)元，減少神經(jīng)元的數(shù)量，誘發(fā)細(xì)胞毒性，引起認(rèn)知功能損傷[33]。Trivedi等[34]研究表明，SD一晚后，谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和同型半胱氨酸水平顯著降低，這種氧化還原狀態(tài)改變普遍存在于多種神經(jīng)退行性疾病中。硫化氫(H2S)是一種重要的神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)劑，在氧化應(yīng)激中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。SD可通過(guò)抑制海馬H2S的產(chǎn)生，并刺激海馬過(guò)度自噬來(lái)?yè)p害認(rèn)知功能[35]。人參皂苷Rh2具有抗氧化性，有研究表明它逆轉(zhuǎn)了睡眠剝奪對(duì)空間記憶和非空間記憶的損害，可能機(jī)制是通過(guò)防止SD期間血清和大腦的氧化應(yīng)激損傷來(lái)實(shí)現(xiàn)的[33]。這些研究表明睡眠會(huì)導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激，抗氧化機(jī)制失效，氧化—抗氧化系統(tǒng)失衡，誘發(fā)神經(jīng)元損害，造成認(rèn)知功能障礙。

2.3.4 調(diào)控組蛋白乙?；揎棧罕碛^遺傳修飾中的組蛋白乙?；{(diào)節(jié)，已成為基因在初始記憶形成和再鞏固過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。組蛋白乙?；揎椪{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，在學(xué)習(xí)和記憶形成過(guò)程中起著重要作用[36]。最近的證據(jù)表明，快速動(dòng)眼SD改變了晝夜節(jié)律基因的表達(dá)，導(dǎo)致組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶/組蛋白去乙酰化酶活性顯著失衡。組蛋白乙?；€(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)可能導(dǎo)致可塑性和記憶功能的缺陷。Andrabi等[37]發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA通過(guò)上調(diào)組蛋白乙?；瘉?lái)阻止睡眠剝奪介導(dǎo)的表觀遺傳改變，從而逆轉(zhuǎn)由睡眠剝奪導(dǎo)致的突觸可塑性和記憶力的損傷。組蛋白去乙酰化酶2負(fù)性調(diào)節(jié)海馬的突觸可塑性，從而影響記憶形成[38]。有研究證實(shí)，經(jīng)歷3天SD的Wistar大鼠出現(xiàn)空間記憶障礙，組蛋白乙?；胶徒M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶表達(dá)量降低，組蛋白脫乙?；?表達(dá)增加。與此同時(shí)，SD還降低了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)啟動(dòng)子中H3和H4的乙?；剑瑥亩@著下調(diào)BDNF的表達(dá)并削弱了參與信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵BDNF活性。因此，組蛋白乙?；€(wěn)態(tài)失衡可能是SD誘導(dǎo)空間記憶障礙的重要機(jī)制之一，而且抑制組蛋白去乙?；缚赡軐?duì)SD誘導(dǎo)的空間記憶和海馬功能障礙有保護(hù)作用[39]。

2.3.5 誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學(xué)傳遞。參與睡眠控制的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和一些神經(jīng)肽?？焖賱?dòng)眼(REM)睡眠對(duì)于鞏固記憶至關(guān)重要。相對(duì)慢波睡眠(SWS)來(lái)說(shuō)，REM睡眠的特點(diǎn)是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿像清醒時(shí)一樣高度活躍，它促進(jìn)記憶形成中的一些突觸可塑性過(guò)程?？焖賱?dòng)眼時(shí)期的SD，阻礙了乙酰膽堿與膽堿能受體的結(jié)合，對(duì)記憶鞏固影響顯著[40]。郭思媛等[41]研究發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)長(zhǎng)SD后大鼠下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺水平均有下降，且隨著SD時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)出逐漸減少的趨勢(shì); 五羥吲哚乙酸水平均有上升,且120 h SD組明顯高于正常睡眠組,五羥色胺水平均有升高,120 h、144 h組顯著升高。可見，SD可以使大鼠中樞去甲腎上腺素、多巴胺水平下降, 五羥吲哚乙酸、五羥色胺水平升高,且隨著SD時(shí)間的延長(zhǎng),變化更為明顯,這可能是SD損害認(rèn)知功能的原因之一。

3 小結(jié)與展望

SD可對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生損傷，目前研究的相關(guān)機(jī)制多樣，是否有某一或某些機(jī)制占主導(dǎo)地位尚不清楚。目前有少數(shù)研究證實(shí)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)、藥物等干預(yù)方法治療睡眠障礙引起的SD可以改善患者的認(rèn)知功能。在這些機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，未來(lái)的研究有望開發(fā)新策略來(lái)改善SD對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響。