維生素D與早產(chǎn)兒肺部疾病關(guān)系研究進(jìn)展

王煒綜述 劉小燁，李月梅審校

維生素D(VD)是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的類固醇激素前體，研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在維持肌肉骨骼功能、調(diào)節(jié)激素分泌、免疫系統(tǒng)功能及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化等方面發(fā)揮著重要作用[1]。維生素D缺乏和呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系也日益受到大家的關(guān)注，但大多數(shù)研究多集中于成人和兒童呼吸系統(tǒng)疾病，且有些報(bào)道的數(shù)據(jù)相互矛盾，特別是在病例控制、流行病學(xué)及前瞻性和介入研究方面[2]。對(duì)于早產(chǎn)兒的研究較少，亦沒有明確的結(jié)論[3]。目前研究認(rèn)為，維生素D有可能通過調(diào)節(jié)肺臟細(xì)胞的生物功能及免疫功能對(duì)早產(chǎn)兒肺部疾病產(chǎn)生重要影響[4]，而在胎兒肺的形成過程中維生素D也發(fā)揮著重要作用，有可能通過影響細(xì)胞的生長和分化而影響胎兒的肺發(fā)育[5]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生具有相關(guān)性[6]?，F(xiàn)就維生素D與早產(chǎn)兒肺部疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D和維生素D受體

維生素D是一種類固醇衍生物，人類主要通過2種途徑來獲得維生素D：內(nèi)源性途徑和外源性途徑[7]。內(nèi)源性維生素D是由于人體皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光照射后轉(zhuǎn)化為膽骨化醇，此種維生素D為維生素D3，人體中大約80%維生素D來自皮膚產(chǎn)生的維生素D3。外源性維生素D主要從食物中獲得，其中來源于動(dòng)物的為維生素D3，來源于植物的為維生素D2，兩者的生理作用相同。維生素D在體內(nèi)需要經(jīng)過2次羥化后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D3首先在肝臟中由25-羥化酶羥化為25(OH)D3，繼而在腎臟中由1α-羥化酶(Cyp27b1)進(jìn)一步羥化為1,25(OH)2D3[8]。1,25(OH)2D3是維生素D在體內(nèi)存在的活性形式，但它的半衰期只有4 h，而25(OH)D3的半衰期為15 d，所以通常以血清25(OH)D3的濃度來評(píng)估維生素D水平[9]。正常情況下大部分(85%)1,25(OH)2D3在維生素D結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)下,與靶器官的維生素D受體(VDR)結(jié)合，形成配體—受體復(fù)合物而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D對(duì)維持血鈣、磷水平的穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用。但近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)維生素D主要的活化酶、滅活酶和受體在體內(nèi)多種組織細(xì)胞中廣泛存在，除了小腸、腎臟、骨骼外，還有呼吸道上皮細(xì)胞、胎盤、皮膚、乳腺、胰腺、前列腺、結(jié)腸腫瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及激活的T、B淋巴細(xì)胞等[10-11]。而且人體近3%基因組受維生素D的調(diào)控，提示維生素D可能具有非常廣泛的生物學(xué)作用[12]。目前維生素D缺乏對(duì)多器官系統(tǒng)疾病狀態(tài)的影響已成為研究的活躍領(lǐng)域。維生素D在許多疾病中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用，如肺部疾病、癌癥、感染、自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、代謝綜合征等。其主要通過炎性抑制、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)抗菌肽、抗纖維化等多種途徑發(fā)揮作用[13]。在某些條件下，研究者已經(jīng)嘗試通過補(bǔ)充維生素D來減輕和改善疾病過程。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在支氣管和肺泡上皮細(xì)胞除了存在維生素D受體外，還存在高度表達(dá)的1α-羥化酶(Cyp27b1)，它可以將25(OH)D3轉(zhuǎn)化成活性的1,25(OH)2D3[14]，提示維生素D有可能不通過受體而直接在肺局部發(fā)揮作用。

2 維生素D與胎肺發(fā)育的關(guān)系

目前在肺發(fā)育和成熟方面，活性維生素D3已經(jīng)被證實(shí)是與肺成熟密切相關(guān)的一個(gè)旁分泌因子[15]。有關(guān)嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)室研究表明，維生素D主要通過以下幾個(gè)方面來促進(jìn)肺成熟：(1)維生素D可增加肺泡上皮細(xì)胞間質(zhì)分化物質(zhì)的表達(dá)，增加Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(ATⅡ)的增殖及肺泡間隔的厚度[16]；(2)維生素D在肺泡化最活躍的時(shí)期可以抑制細(xì)胞的凋亡，從而增加肺泡數(shù)量[17]；(3)維生素D可以促進(jìn)胎肺ATⅡ細(xì)胞糖原水平下降，增加肺表面活性物質(zhì)相關(guān)磷脂的合成和表面活性物質(zhì)的分泌，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而促進(jìn)肺泡化的進(jìn)程[18]；(4)維生素D可以抑制肺纖維母細(xì)胞的分化和增殖及膠原蛋白的合成從而減輕氣道重構(gòu)[19]；(5)維生素D可以上調(diào)VDR在肺內(nèi)的表達(dá)，而VDR的激活可以抑制平滑肌細(xì)胞的增生[20]；(6)維生素D還能夠抑制肺上皮細(xì)胞中天冬氨酸蛋白水解酶-3的活化，從而減輕高氧所誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)的發(fā)生，而這種作用是通過維生素D下調(diào)Toll樣受體4的活化來實(shí)現(xiàn)的[21]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，孕婦維生素D缺乏與胎兒肺發(fā)育密切相關(guān)。Saadoon等[22]認(rèn)為維生素D缺乏可損害氣道和肺泡發(fā)育，限制肺功能。該研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏孕鼠所產(chǎn)幼鼠的氣管管徑減少，氣管軟骨的面積和厚度變小，肺泡結(jié)構(gòu)簡單化，從而使氣道阻力增加，氣道和肺泡順應(yīng)性降低；而出生后補(bǔ)充維生素D可改善肺功能和肺泡數(shù)量，但不能改善已經(jīng)發(fā)生的氣管狹窄。Chen等[23]研究亦發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏小鼠肺組織中肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白b(sp-b)和過氧化蛋白5(Prdx 5)的表達(dá)明顯降低，而肺中膠原蛋白1型(CoL1A1)的產(chǎn)生增多。認(rèn)為維生素D缺乏可能通過降低肺表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激能力和促進(jìn)膠原合成而導(dǎo)致肺泡化后期肺結(jié)構(gòu)和功能的改變。Lykkedegn等[24]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期維生素D缺乏可致大鼠早產(chǎn)、存活時(shí)間縮短及血氧飽和度、肺質(zhì)量及出生體質(zhì)量均下降，而這又導(dǎo)致大鼠更容易發(fā)生呼吸衰竭。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D缺乏與新生兒呼吸系統(tǒng)疾病有一定的相關(guān)性[25]。以上研究將孕婦維生素D缺乏與新生兒出生后肺功能的改變聯(lián)系起來,為研究維生素D與新生兒肺疾病關(guān)系提供了理論基礎(chǔ)。

3 維生素D與NRDS及BPD的關(guān)系

維生素D對(duì)早期肺發(fā)育和新生兒肺部疾病的影響越來越受到大家的關(guān)注,然而目前關(guān)于維生素D對(duì)人類胎兒和新生兒肺部疾病影響的證據(jù)仍然不多。NRDS和BPD是早產(chǎn)兒的主要肺部并發(fā)癥。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)后早期應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓(NCPAP)或機(jī)械通氣是現(xiàn)代治療NRDS的重要手段[26]。盡管治療技術(shù)有了改進(jìn)，但在極早的早產(chǎn)兒中，NRDS仍然是一種嚴(yán)重的、高病死率的疾病。而且相當(dāng)一大部分早產(chǎn)兒可能伴有BPD，這是一種以肺泡發(fā)育受損和炎性反應(yīng)為特征的慢性炎性反應(yīng)性肺病[27]。事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，許多早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒在出生后很長一段時(shí)間需要氧氣支持。

3.1 維生素D與NRDS 早產(chǎn)及肺表面活性物質(zhì)(PS)缺乏是引起NRDS的重要原因[28]。胎兒肺發(fā)育成熟要經(jīng)歷5個(gè)階段：胚胎期、 假腺期、 微管期、 囊泡期及肺泡期。PS的合成是在微管末期(大概妊娠24周時(shí))開始，以后分泌逐漸增多。肺表面活性物質(zhì)主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(ATⅡ)產(chǎn)生，ATⅡ細(xì)胞與基底膜上方的ATⅠ細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及膜下的其他間質(zhì)細(xì)胞直接接觸。成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是通過旁分泌作用影響PS的生物合成。在分娩前，成纖維細(xì)胞分泌一種多肽，刺激ATⅡ細(xì)胞合成表面活性物質(zhì)的限速酶[29],圍產(chǎn)期肺成熟是一個(gè)高度調(diào)控的過程，而維生素D可通過多種途徑促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌。Lykkedegn等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)維生素D刺激胎肺成熟的大量研究認(rèn)為，維生素D缺乏或不足是呼吸窘迫綜合征的一個(gè)常見的、可改變的危險(xiǎn)因素，臨床研究也支持此觀點(diǎn)[30]。Mohamed-Hegazy等[31]認(rèn)為維生素D缺乏是NRDS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gatera 等[32]亦發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率明顯增高，而高維生素D水平可使呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降低3.34倍。Yang 等[33]研究認(rèn)為，維生素D缺乏是否導(dǎo)致NRDS發(fā)生與胎齡有關(guān)，該研究將早產(chǎn)兒分為3組:<30周、30～34周、>34周，僅觀察到胎齡<30周早產(chǎn)兒中NRDS組維生素D水平顯著低于非NRDS組。Ustun等[34]亦發(fā)現(xiàn)NRDS組患兒維生素D水平明顯低于無NRDS組，但其未對(duì)胎齡和維生素D及NRDS的關(guān)系進(jìn)行更進(jìn)一步探討；同時(shí)該研究首次報(bào)道了維生素D受體(VDR)多態(tài)性與早產(chǎn)兒NRDS的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，維生素D受體的多態(tài)性位點(diǎn)Taqi、ct和cc與NRDS的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而FokI位點(diǎn)與NRDS無相關(guān)性。在多因素Logistic回歸分析中，變異Taqi基因型增加了NRDS的風(fēng)險(xiǎn)。NRDS組不同F(xiàn)okI基因型和Taqi基因型血清維生素D水平差異無顯著性。

3.2 維生素D與BPD 目前，維生素D缺乏和早產(chǎn)兒BPD的關(guān)系也是大家關(guān)注的重點(diǎn)，但臨床證據(jù)尚不多見，且觀點(diǎn)并不一致。Yang 等[33]將早產(chǎn)兒分為3組，<30周，30～34周，>34周，分別觀察3組患兒發(fā)生BPD是否與維生素D缺乏有關(guān)，結(jié)果顯示BPD患兒主要集中在胎齡<30周。胎齡<30周和胎齡30～34周2組患兒中BPD組維生素D水平顯著低于非BPD組，且維生素D濃度與氧支持持續(xù)時(shí)間有良好的相關(guān)性。此外，死亡患兒的維生素D濃度明顯低于出院時(shí)的存活嬰兒。因此認(rèn)為維生素D補(bǔ)充至少對(duì)胎齡<30周早產(chǎn)兒有益。Mao 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，BPD組患兒生后24 h維生素D水平顯著低于非BPD組，補(bǔ)充維生素D 2周或4周后，BPD組和非BPD組維生素D濃度均逐漸升高，且2組之間的維生素D濃度相當(dāng)。BPD組早產(chǎn)兒生后2周、4周血中維生素D水平明顯高于24 h。但未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與BPD的嚴(yán)重程度相關(guān)。而Kazzi等[36]卻發(fā)現(xiàn)極低出生體重兒維生素D缺乏的程度與RDS和BPD的嚴(yán)重程度相關(guān)。

肺發(fā)育不成熟、急性肺損傷和損傷后異常修復(fù)是導(dǎo)致BPD的3個(gè)主要環(huán)節(jié)，而肺血管的生長和重建是修復(fù)的一個(gè)重要部分。陳慧等[16]應(yīng)用高氧誘導(dǎo)新生小鼠BPD模型，發(fā)現(xiàn)在BPD狀態(tài)下增加維生素D供給可增加肺組織質(zhì)量，肺組織受損情況減輕；同時(shí)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、VEGF受體2(VEGFR2)mRNA表達(dá)也增多，且隨著維生素D濃度的升高，VEGF、VEGFR2表達(dá)量也隨之升高。認(rèn)為高濃度維生素D更有助于肺的保護(hù)及肺血管的生長。顧廉潔等[37]研究也發(fā)現(xiàn)，生命早期予以適量維生素D干預(yù),可能通過上調(diào) VEGF、SP-A、SP-B等因子的表達(dá)而對(duì)BPD的發(fā)生起到一定的保護(hù)作用。維生素D缺乏易導(dǎo)致肺部炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)是BPD發(fā)生發(fā)展的共同病理生理基礎(chǔ)，維生素D可能通過炎性細(xì)胞因子間接調(diào)節(jié)BPD的發(fā)生。例如，Chen等[38]用1,25(OH)2D3處理高氧暴露動(dòng)物，可明顯降低炎性細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，減少高氧所致的肺損傷。Liu等[6]研究顯示，維生素D可通過調(diào)控多種免疫細(xì)胞，改變細(xì)胞因子如干擾素-γ的分泌，影響免疫應(yīng)答，從而改善炎性反應(yīng)誘發(fā)BPD模型的肺泡發(fā)育；而Mao 等[35]研究認(rèn)為，維生素D和白細(xì)胞介素-10(IL-10)參與了BPD的發(fā)生，而腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-6等水平在BPD組和非BPD組沒有差異。維生素D受體同樣參與了BPD的發(fā)生，在由脂多糖誘發(fā)的急性肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，維生素D受體缺乏會(huì)降低肺泡上皮細(xì)胞防御功能，而給予維生素D治療則可以保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞的屏障功能并能夠減輕脂多糖引起的炎性反應(yīng)[39]。Koroglu 等[40]還發(fā)現(xiàn)維生素D結(jié)合蛋白或維生素D受體的多態(tài)性很可能改變25(OH)D3的生物利用水平，維生素D受體 Fok I多態(tài)性與BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

以上研究結(jié)果雖有差異，但基本上認(rèn)為低維生素D水平有可能通過影響肺結(jié)構(gòu)、肺功能及增加肺部炎性反應(yīng)而導(dǎo)致BPD的發(fā)生。然而還有一些研究結(jié)論卻完全相反。Joung等[41]發(fā)現(xiàn)維生素D狀態(tài)與早產(chǎn)兒的肺或其他疾病之間沒有任何關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)與Fort等[42]的觀察結(jié)果一致，認(rèn)為補(bǔ)充維生素D并不能改善BPD。鄭戈[43]亦認(rèn)為新生兒低維生素D水平是NRDS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但與新生兒BPD的發(fā)生無關(guān)。總之，維生素D在早產(chǎn)兒BPD發(fā)生中的作用仍然存在爭議，應(yīng)進(jìn)一步行大樣本、多中心的RCT研究，以深入探討維生素D在預(yù)防和治療NRDS和BPD方面的作用。

4 維生素D補(bǔ)充

通過對(duì)維生素D與NRDS、BPD關(guān)系的研究，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病如NRDS、BPD的發(fā)生有可能與維生素D缺乏相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，孕母容易發(fā)生維生素D缺乏，且孕母維生素D和新生兒臍帶血維生素D水平呈顯著正相關(guān)，孕母維生素D缺乏可導(dǎo)致新生兒維生素D缺乏[44]。Wang 等[45]研究認(rèn)為，孕婦維生素D缺乏癥是新生兒維生素D缺乏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越來越多的證據(jù)表明，孕婦維生素D缺乏可能損害胎兒的生長，并導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)、小于胎齡兒(SGA)和新生兒低出生體質(zhì)量等；同時(shí)，由于生后營養(yǎng)等多種因素的影響，使得早產(chǎn)兒維生素D缺乏癥也很常見[46]。鑒于多項(xiàng)動(dòng)物和臨床研究認(rèn)為維生素D缺乏與新生兒NRDS、BPD發(fā)生相關(guān)，建議給孕母及新生兒合理補(bǔ)充維生素D，有助于提高孕婦和新生兒的維生素D水平并減少新生兒不良結(jié)局。但目前給孕婦和新生兒補(bǔ)充何種劑量的維生素D可達(dá)到最佳的預(yù)防效果尚無定論，需進(jìn)一步臨床研究[47-48]。在生命早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，給予孕婦及新生兒補(bǔ)充一定劑量的維生素D，有可能成為預(yù)防和治療早產(chǎn)兒肺疾病的一種新途徑。

5 維生素D安全性

在我國人群中維生素D缺乏非常普遍，發(fā)生率高達(dá)30%～50%，尤其多見于孕婦及新生兒[49]。而早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D不足或缺乏可高達(dá)95.7%[50]。人體無法自身合成維生素D，光照減少及攝入量不足則成為維生素D缺乏的主要原因。而對(duì)于孕婦和早產(chǎn)兒口服補(bǔ)充維生素D是改善維生素D缺乏的最佳方法。我國建議對(duì)于早產(chǎn)兒出生后即應(yīng)補(bǔ)充維生素D 800～1 000 IU/d，3個(gè)月后改為400 IU/d。 歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南認(rèn)為給予維生素D缺乏的嬰幼兒每天2 000 IU或每周50 000 IU維生素D制劑，連續(xù)應(yīng)用6周， 可以顯著改善患兒維生素D缺乏而且不會(huì)導(dǎo)致維生素D過量[50]。按照指南建議給予新生兒維生素D制劑是非常安全的，同時(shí)由于個(gè)體差異存在，為了進(jìn)一步確保早產(chǎn)兒獲得適宜而無毒性的維生素D，可在應(yīng)用維生素D制劑2～4周后監(jiān)測(cè)血清25(OH)D3水平以指導(dǎo)臨床用藥。