藥學(xué)/中藥學(xué)本科阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)的改革探索

鄒 燕，趙慶杰，沈頌章，林美玉，蘇 娟

(海軍軍醫(yī)大學(xué)(原第二軍醫(yī)大學(xué))藥學(xué)院，上海 200433)

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是藥學(xué)/中藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、制藥學(xué)等專(zhuān)業(yè)在低年級(jí)時(shí)開(kāi)設(shè)的一門(mén)實(shí)驗(yàn)課程。有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是將有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)和各種實(shí)驗(yàn)技能相結(jié)合的一種實(shí)驗(yàn)形式。它重在培養(yǎng)學(xué)生的基本實(shí)驗(yàn)操作技能，提高獨(dú)立分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力，為后期綜合性實(shí)驗(yàn)課的開(kāi)設(shè)打下基礎(chǔ)[1-2]。

阿司匹林的制備(又名乙酰水楊酸的制備)是有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中的一個(gè)經(jīng)典的綜合性實(shí)驗(yàn)。阿司匹林是百年老藥，也是三大經(jīng)典藥物之一，選用該化合物的合成能激發(fā)學(xué)生濃厚的興趣。該實(shí)驗(yàn)的傳統(tǒng)方法是以水楊酸和乙酸酐為原料，濃硫酸為催化劑，加熱反應(yīng)10分鐘后得粗品，然后通過(guò)重結(jié)晶純化得精品。該實(shí)驗(yàn)反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)過(guò)程包含回流、重結(jié)晶等操作。在開(kāi)設(shè)本實(shí)驗(yàn)課時(shí)，學(xué)生已經(jīng)學(xué)過(guò)液液萃取，常壓/減壓蒸餾，重結(jié)晶，柱色譜，薄層色譜，熔點(diǎn)測(cè)定等實(shí)驗(yàn)技能，并具有一定的分析問(wèn)題的能力，因此完全可以自己完成該實(shí)驗(yàn)。為培養(yǎng)學(xué)生自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，分析問(wèn)題，解決問(wèn)題和實(shí)驗(yàn)操作能力，鍛煉創(chuàng)新能力，將傳統(tǒng)的阿司匹林的制備設(shè)計(jì)成自主性實(shí)驗(yàn)，由學(xué)生自己通過(guò)查閱文獻(xiàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，并完成實(shí)驗(yàn)分析和總結(jié)，打破了傳統(tǒng)的填鴨式教學(xué)模式。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)不僅使學(xué)生熟練掌握實(shí)驗(yàn)技能，而且把學(xué)到的理論知識(shí)都用上，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)方案、實(shí)施課題，總結(jié)，匯報(bào)等，初步培養(yǎng)學(xué)生的科研思維，引導(dǎo)學(xué)生養(yǎng)成“研究型學(xué)習(xí)，不斷自我探索知識(shí)和創(chuàng)新性批判性思維”的習(xí)慣[3-7]。

1 教學(xué)方案

圖1 阿司匹林教學(xué)方案示意圖

本項(xiàng)目以阿司匹林的制備、精制和含量測(cè)定為研究對(duì)象，藥學(xué)/中藥學(xué)本科二年級(jí)學(xué)生為試點(diǎn)，8學(xué)時(shí)完成。首先，開(kāi)課前兩周學(xué)生分組(通常4人一組)，將任務(wù)布置下去。各組學(xué)生查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，制作幻燈，要求實(shí)驗(yàn)方案和傳統(tǒng)的方法不一樣。開(kāi)課時(shí)，各組學(xué)生派一名代表匯報(bào)實(shí)驗(yàn)方案，其他組的同學(xué)和老師可以針對(duì)匯報(bào)的具體內(nèi)容進(jìn)行提問(wèn)，教員根據(jù)具體情況進(jìn)一步指導(dǎo)完善。然后各組開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。每組又可分為兩小組進(jìn)行，一組采用自己設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行，另一組用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行，最后兩小組可以進(jìn)行對(duì)比，選出較優(yōu)的一組進(jìn)行含量測(cè)定。課后總結(jié)分析，并以論文的形式完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)要求幻燈匯報(bào)總結(jié)。

本實(shí)驗(yàn)我們還制定了科學(xué)的評(píng)價(jià)體系，包括幻燈匯報(bào)、實(shí)驗(yàn)操作、原始記錄、實(shí)驗(yàn)總結(jié)和實(shí)驗(yàn)態(tài)度，每項(xiàng)各20分。其中，學(xué)生的幻燈匯報(bào)主要從方案設(shè)計(jì)(5分)、語(yǔ)言表達(dá)(5分)、創(chuàng)新性(5分)、科學(xué)性(5分)四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 教學(xué)實(shí)施

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

2.1.1 阿司匹林的制備

在阿司匹林的制備中，同學(xué)們都是以水楊酸和乙酸酐為原料，主要在催化劑、反應(yīng)溫度和條件進(jìn)行改進(jìn)。學(xué)生選用的催化劑有尿素、檸檬酸/濃硫酸混合催化、維生素C、I2/SiO2、水合草酸。有的同學(xué)將反應(yīng)溫度為60 ℃和80 ℃時(shí)的反應(yīng)情況進(jìn)行對(duì)比，有的同學(xué)選用微波反應(yīng)，有的同學(xué)選用超聲反應(yīng)。

阿司匹林的制備主要就是酯化反應(yīng)，而酯化反應(yīng)通常用酸催化，通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)學(xué)生加深了對(duì)酯化反應(yīng)機(jī)理的理解，不同的酸催化效率不一樣，反應(yīng)條件也會(huì)影響產(chǎn)率。

2.1.2 粗品的純化

粗品的純化大部分同學(xué)選用的傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法，部分同學(xué)先用碳酸鈉或飽和碳酸氫鈉洗滌，再用鹽酸調(diào)pH值。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的重結(jié)晶法純化效果較好。通過(guò)這步操作，學(xué)生學(xué)會(huì)了利用酸/堿初步除去粗品中堿性/酸性雜質(zhì)，但是這種方法得到的產(chǎn)品純度不是很高。

2.1.3 產(chǎn)品優(yōu)選

得到的精制阿司匹林，學(xué)生可以通過(guò)三氯化鐵顯色反應(yīng)、熔點(diǎn)測(cè)定和薄層層析(TLC)法篩選較優(yōu)產(chǎn)品。通過(guò)這一步實(shí)驗(yàn)，學(xué)生進(jìn)一步掌握酚類(lèi)化合物的性質(zhì)和鑒定、影響有機(jī)化合物熔點(diǎn)的因素、薄層層析的原理的應(yīng)用。

2.1.4 含量測(cè)定

對(duì)于選出的精品，學(xué)生參考藥典方法，用氫氧化鈉滴定法進(jìn)行含量測(cè)定，了解藥典，掌握藥典的使用。

2.2 實(shí)驗(yàn)要求

在實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備過(guò)程中，要求學(xué)生通過(guò)查閱文獻(xiàn)和背景資料，設(shè)計(jì)出實(shí)驗(yàn)方案，并制作幻燈匯報(bào)。在此過(guò)程中學(xué)生了解阿司匹林的發(fā)展史，酯化反應(yīng)的原理和方法，同時(shí)鍛煉了學(xué)生上講臺(tái)匯報(bào)的能力。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要求學(xué)生根據(jù)實(shí)驗(yàn)步驟規(guī)范操作，并做好原始記錄，廢液的回收等。這個(gè)過(guò)程鍛煉了學(xué)生的動(dòng)手操作能力和環(huán)保意識(shí)，學(xué)會(huì)合理進(jìn)行工作安排。實(shí)驗(yàn)記錄要求客觀(guān)真實(shí)，培養(yǎng)學(xué)生養(yǎng)成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)。實(shí)驗(yàn)總結(jié)階段，要求學(xué)生按照論文格式進(jìn)行總結(jié)，初步接觸論文撰寫(xiě)，為以后科研論文的寫(xiě)作打下基礎(chǔ)。同時(shí)要求學(xué)生認(rèn)真分析實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)比兩組不同的實(shí)驗(yàn)方法得到的產(chǎn)物產(chǎn)率和純度，分析為什么出現(xiàn)差異，總結(jié)原因。

3 成效與推廣

本實(shí)驗(yàn)以科研項(xiàng)目的形式開(kāi)展，在內(nèi)容設(shè)置和運(yùn)行模式上與傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)課相比，具有較大的創(chuàng)新性。內(nèi)容設(shè)置上增加了實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、鑒定分析、含量測(cè)定和論文撰寫(xiě)，涉及到文獻(xiàn)查閱，幻燈制作、藥典使用等科研技術(shù)。運(yùn)行模式上以學(xué)生為主體，教師為主導(dǎo)。幫助學(xué)生確立以研究為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)習(xí)慣，使學(xué)生從知識(shí)的接受者轉(zhuǎn)變?yōu)樘骄空撸M(jìn)一步促進(jìn)學(xué)生全面發(fā)展。通過(guò)綜合性實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，鍛煉了學(xué)生歸納、總結(jié)、批判性創(chuàng)新性思維，掌握專(zhuān)業(yè)科學(xué)術(shù)語(yǔ)描述和表達(dá)能力，掌握了查閱文獻(xiàn)和信息再加工轉(zhuǎn)化的能力，學(xué)會(huì)用已有知識(shí)分析和解決問(wèn)題。培養(yǎng)學(xué)生嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和綜合素質(zhì)。

本次實(shí)驗(yàn)改革實(shí)施3年來(lái)受到學(xué)生的歡迎，他們認(rèn)為通過(guò)這次實(shí)驗(yàn)得到了很大的鍛煉，不僅僅綜合運(yùn)用了理論知識(shí)和實(shí)驗(yàn)操作技能，還學(xué)會(huì)了一些科研方法和技術(shù)，提升了查閱文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)方案、匯報(bào)表達(dá)、團(tuán)隊(duì)合作等多方面的能力，增強(qiáng)了對(duì)實(shí)驗(yàn)的興趣和對(duì)實(shí)驗(yàn)的思考能力。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中學(xué)生占據(jù)主導(dǎo)作用，增強(qiáng)學(xué)習(xí)成就感從而提高學(xué)習(xí)效率，為以后科研課題的開(kāi)展打下基礎(chǔ)，做好準(zhǔn)備[8]。