同型半胱氨酸在慢性腎臟病心血管疾病發(fā)生發(fā)展中研究進(jìn)展

李憶 張艷寧

[摘要] 同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸，主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取，在體內(nèi)含量很少，許多因素會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的水平升高，如服用藥物、蛋氨酸代謝酶的改變、維生素B12、B6、葉酸等缺乏，以及相關(guān)的腎臟損害。慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，已成為一個(gè)威脅人類健康的重要疾病。一項(xiàng)對(duì)44個(gè)國(guó)家的患病率研究進(jìn)行的薈萃分析估計(jì)，全球CKD患病率為13.4%。研究表明，受CKD影響的人群發(fā)生心血管疾?。–ardiovascular diseases，CVD）的危險(xiǎn)性較一般人群顯著增高，CKD被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD是導(dǎo)致CKD死亡的主要原因。由于各種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋這種增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明非傳統(tǒng)因素，如高同型半胱氨酸血癥對(duì)CKD患者發(fā)生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行一系列闡述。

[關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸;慢性腎臟病;心血管疾病;維生素;葉酸

[中圖分類號(hào)] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）22-0186-07

Research progress of homocysteine in the occurrence and development of chronic kidney disease and cardiovascular disease

LI Yi? ?ZHANG Yanning

Northern Theater General Hospital， Shenyang? ?110000，China

[Abstract] Homocysteine（Hcy） is a sulfur-containing non-essential amino acid derived from methionine metabolism. It is mainly obtained through the decomposition of food and endogenous proteins， with a trace amount found in the body. Many factors can lead to increased levels of Hcy in the body， such as taking drugs， changes in methionine metabolic enzymes， deficiency of vitamin B12， B6， folic acid and other vitamins， and related kidney damage. The incidence rate of chronic kidney disease（CKD） in the world is on the rise， and it has become an important disease threatening human health. A meta-analysis from a study on the prevalence of CKD in 44 countries has estimated that the global prevalence of CKD is 13.4%. Studies have shown that people affected by CKD have a significantly higher risk of developing cardiovascular diseases（CVD） than the general population. CKD is considered as an independent risk factor for CVD，and CVD is the main cause of CKD-related death. Because various traditional risk factors cannot fully explain this increased cardiovascular risk， in recent years， more and more studies have shown that non-traditional factors， such as hyperhomocysteinemia， play a certain role in the development of cardiovascular disease in CKD patients. Its related mechanism of action is elaborated as followed.

[Key words] Homocysteine（Hcy）; Chronic kidney disease; Cardiovascular disease; Vitamin; Folic acid

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸，主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取，在體內(nèi)含量很少，許多因素會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的水平升高，如服用藥物、蛋氨酸代謝酶的改變、維生素B12、B6、葉酸等缺乏，以及相關(guān)的腎臟損害。慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，已成為一個(gè)威脅人類健康的重要疾病。一項(xiàng)對(duì)44個(gè)國(guó)家的患病率研究進(jìn)行的薈萃分析估計(jì)，全球CKD患病率為13.4%[1]。研究表明，受CKD影響的人群發(fā)生心血管疾?。–ardiovascular diseases，CVD）的危險(xiǎn)性較一般人群顯著增高，CKD被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD是導(dǎo)致CKD死亡的主要原因。由于各種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋這種增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明非傳統(tǒng)因素，如高同型半胱氨酸血癥對(duì)CKD患者發(fā)生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行一系列闡述。

1 Hcy的概述

1.1 Hcy的來(lái)源與代謝

同型半胱氨酸是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸，主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取，在體內(nèi)含量較少，蛋氨酸它主要通過(guò)蛋氨酸合酶還原酶（MTRR）催化反應(yīng)，將蛋氨酸轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸（SAM），然后再轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），最后水解為Hcy和腺苷。Hcy在血流中以氧化和還原的形式存在：血漿中同型半胱氨酸90%以上被氧化與白蛋白結(jié)合，而其余的氧化同型半胱氨酸以二硫化物形式存在，游離的還原形式只有2%左右[2]。Hcy在體內(nèi)有三種代謝途徑：（1）轉(zhuǎn)硫化途徑：同型半胱氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下與絲氨酸生成胱硫醚，然后在胱硫醚γ-裂合酶（CSE）參與下，以維生素B6為輔酶，生成半胱氨酸，生成的半胱氨酸可參與蛋白質(zhì)生成或者轉(zhuǎn)化為硫酸鹽隨尿排出。這是其在體內(nèi)的主要代謝途徑。其中人CBS在肝臟、腎臟、肌肉、大腦和卵巢中表達(dá)，故腎功能不全患者常因腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等導(dǎo)致此酶的缺乏[3]。（2）再甲基化途徑：再甲基化途徑：由5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體，在亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和蛋氨酸合成酶（MTS）的參與下，以葉酸和維生素B12作為輔酶，重新甲基化生成蛋氨酸。而MTHFR廣泛存在全身中，以腎臟中含量最高。（3）釋放到細(xì)胞外基質(zhì)：同型半胱氨酸釋放到細(xì)胞外基質(zhì)是處理細(xì)胞內(nèi)Hcy的途徑之一，與細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸途徑密切相關(guān)。

1.2 Hcy的細(xì)胞毒性

體內(nèi)同型半胱氨酸代謝異常時(shí)，形成高同型半胱氨酸血癥（HHcy），體內(nèi)Hcy代謝異常時(shí)，硫醇基團(tuán)在氧和金屬離子的存在下迅速經(jīng)歷自氧化，從而產(chǎn)生活性氧（ROS），Hcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷和毒性作用主要也是來(lái)自于ROS對(duì)內(nèi)皮的損傷。此外Hcy可以直接干擾硫化氫的穩(wěn)定內(nèi)皮功能和阻斷NO的代謝，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可使血管活性物質(zhì)如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素的生物利用度降低，同時(shí)收縮因子如內(nèi)皮素水平升高。此外氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮源性（內(nèi)皮依賴性）NO產(chǎn)生和生物效應(yīng)降低，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降[4]。

2 Hcy與CKD的關(guān)系

2.1 Hcy引起腎臟損傷的機(jī)制

2.1.1 Hcy參與的氧化反應(yīng)? 一種可能的機(jī)制是HHcy誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激，由于硫醇基團(tuán)在氧和金屬離子的存在下迅速經(jīng)歷自氧化，從而產(chǎn)生活性氧（ROS）。此外，HHcy可促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性，并進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而增加金屬蛋白酶組織抑制劑1（Tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）的活性表達(dá)、使金屬蛋白酶（Matrix metaloproteinas-as，MMPs）的表達(dá)減弱、減少細(xì)胞外基質(zhì)（Extra-cellular matrix，ECM）降解，導(dǎo)致腎小球膠原堆積膨脹，引起腎小球硬化壞死。另一種機(jī)制是Hcy會(huì)干擾NO的生成，NO是內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的氣態(tài)主調(diào)節(jié)劑;此外，Hcy還介導(dǎo)了重要的內(nèi)皮抗氧化劑系統(tǒng)的喪失，并增加了ROS的濃度，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。這一系列的氧化反應(yīng)最終引起相應(yīng)的腎功能損傷。

2.1.2 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖? HHcy通過(guò)促進(jìn)粘附分子、趨化因子和VSMC絲裂原的表達(dá)而誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增殖的VSMC與血小板、凝血因子和脂質(zhì)的多種相互作用[6]，介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞對(duì)氧化型低密度脂蛋白（LDL）的攝取，從而使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中泡沫細(xì)胞形成[7]。Hcy還可通過(guò)降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）表達(dá)，從而降低DNA低甲基化，誘導(dǎo)一系列通路差異表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）表達(dá)水平上調(diào)以及SMC周期蛋白A、D1表達(dá)，使VSMC發(fā)生增生及遷移[8，9]，從而引起腎臟血管的動(dòng)脈粥樣硬化，引起腎動(dòng)脈和相關(guān)小動(dòng)脈損傷，影響腎臟的濾過(guò)功能。此外Hcy可以直接作用于腎小球系膜細(xì)胞誘導(dǎo)硬化，并且可以通過(guò)降低血漿和組織腺苷水平來(lái)引發(fā)腎臟損傷，血漿腺苷減少導(dǎo)致VSMC增殖增強(qiáng)，并加速動(dòng)脈和腎小球的硬化過(guò)程，引起腎損傷。

2.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊、修飾和儲(chǔ)存鈣的場(chǎng)所，分泌性蛋白和跨膜蛋白都在里面合成，各種原因?qū)е碌牡鞍族e(cuò)誤折疊和鈣離子紊亂，稱作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)引起細(xì)胞凋亡。而同型半胱氨酸可能通過(guò)破壞二硫鍵的形成并激活未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)（UPR）引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10]，從而引起腎臟細(xì)胞的凋亡，引起相關(guān)的腎損傷。

2.2 Hcy與部分腎臟疾病的關(guān)系

2.2.1 與糖尿病腎病的關(guān)系? 糖尿病腎?。―N）是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，是糖尿病患者死亡和發(fā)病的主要原因，容易導(dǎo)致終末期腎衰竭[11]。越來(lái)越多的研究已經(jīng)證實(shí)Hcy是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12-14]，同時(shí)也是影響尿微量白蛋白排泄率（UMAER）的獨(dú)立因素[15]，而UMAER是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方法，有助于檢測(cè)早期DN并監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。在TengKai Wang[16]的試驗(yàn)中表明，與對(duì)照組相比，無(wú)癥狀DN患者的Hcy升高，并且隨著DN的發(fā)展Hcy水平持續(xù)升高。這可能是由于胰島素抵抗或功能不足引起的Hcy代謝異常。一系列臨床研究還顯示，HHcy與胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素抵抗和II型糖尿病患者中血漿Hcy水平將升高[17]。這一發(fā)現(xiàn)表明，Hcy可能也是DN的預(yù)測(cè)因素，而定期監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血清Hcy水平可能有助于檢測(cè)早期DN，并防止腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。目前對(duì)于Hcy相關(guān)的DN具體機(jī)制尚未完全明確，一是考慮Hcy氧化形成的氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，其次是Hcy直接的細(xì)胞毒性，NO途徑和凝血因子異常導(dǎo)致微血管栓塞[18]，微血管血栓的形成將損害內(nèi)皮細(xì)胞并損害腎小球?yàn)V過(guò)。因此體內(nèi)Hcy水平的異常與糖尿病腎病有著密不可分的關(guān)系。

2.2.2 與高血壓腎損傷的關(guān)系? 高血壓的發(fā)病率在全球逐步上升，而在中國(guó)高血壓人群中，腎損傷的發(fā)生率約為20.87%，而在非高血壓人群中，腎損傷的發(fā)生率僅為7.43%[19]。因此，血壓升高可能會(huì)增加腎臟損害的發(fā)生率。Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有損傷作用，而內(nèi)皮功能障礙在高血壓的早期腎臟損害中起關(guān)鍵作用。尿微量白蛋白可作為高血壓早期腎損害的敏感指標(biāo)，隨著Hcy水平的增加，尿微量白蛋白也呈上升趨勢(shì)[20]。這些都表明，Hcy與高血壓的早期腎功能損害有一定的聯(lián)系[21]。Yun L等[22]的研究表明，高血壓合并早期腎臟損害的患者血漿Hcy水平高于沒(méi)有腎臟損害的高血壓患者。Xie D等[21]研究表明血漿Hcy水平升高是中國(guó)高血壓人群腎功能快速下降和CKD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Pushpakumar S等[23]研究表明，硫化氫是Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑的副產(chǎn)物，它可以降低收縮壓，HHcy將會(huì)減少硫化氫的產(chǎn)生。同時(shí)一氧化氮合酶（eNOS）的同型半胱氨酸化和小窩蛋白1表達(dá)的上調(diào)共同降低了eNOS活性，它們導(dǎo)致血壓升高并引起相關(guān)的腎臟血管變化，包括血管密度降低，血流量減少和平滑肌細(xì)胞增殖增加，從而導(dǎo)致腎功能受損。由此可見(jiàn)，Hcy與高血壓的共存為加速腎損傷提供了環(huán)境，從而進(jìn)一步加速了CKD的進(jìn)展。

2.2.3 與ESRD的關(guān)系? ESRD患者的Hcy水平比正常人高3～5倍，其中出現(xiàn)HHcy患者占85%～100%。幾乎每項(xiàng)研究都表明肌酐和Hcy的濃度之間存在高度顯著的正相關(guān)[24]。越來(lái)越多的研究指出HHcy產(chǎn)生的原因多見(jiàn)于兩個(gè)原因，腎小球?yàn)V過(guò)率的降低和腎臟功能的損傷。血漿Hcy和GFR之間存在密切聯(lián)系，Hcy通過(guò)鈣依賴機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)引起腎小球損傷，從而引起腎臟濾過(guò)功能下降[25]。但是臨床上許多研究表明穩(wěn)定的腎移植患者HHcy患病率依然很高，這表明這些患者中GFR的改善不能完全將血漿Hcy恢復(fù)至正常水平。這可能是因?yàn)镠cy在生理?xiàng)l件下，只有非蛋白結(jié)合的同型半胱氨酸才經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，然后在腎小管中大部分被重吸收并在腎小管細(xì)胞中被氧化成二氧化碳和硫酸鹽[26]。因此HHcy與腎小球?yàn)V過(guò)率下降的關(guān)系還需進(jìn)一步研究探討。Hcy在腎臟進(jìn)行轉(zhuǎn)硫化途徑和再甲基化途徑被代謝，在Amin HK等[27]的研究中，腎臟通過(guò)機(jī)體的調(diào)節(jié)來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)的變化，從而維持血漿Hcy的穩(wěn)定，ESRD患者中，腎功能嚴(yán)重受損，CBS和MTS的代謝障礙，Hcy清除率明顯降低。Garibotto G等[28]觀察到腎臟在清除SAH中起著獨(dú)特的作用，這表明腎臟可能在控制機(jī)體甲基化反應(yīng)中起重要作用，ESRD患者Hcy甲基化障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致HHcy[28]。此外，ESRD患者自身也會(huì)引起HHcy的發(fā)生，可能與有毒化合物積累抑制了各種新陳代謝有關(guān)?？梢?jiàn)，Hcy與ESRD之間存在相互作用，相互影響的關(guān)系。

3 Hcy與CVD的關(guān)系

3.1 CVD的流行病學(xué)

與吸煙、肥胖、血脂異常等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相比，非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在心血管疾病中的作用也日益受到人們的重視，如HHcy、高尿酸血癥、C-反應(yīng)蛋白增高、蛋白尿等，其中HHcy血癥尤為引人注目，目前已證實(shí)，HHcy已被確定為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與人類CVD的發(fā)生發(fā)展密不可分[29]。Humphrey LL等[30]的Meta分析顯示，Hcy每增加5 μmol/L，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加20%，且獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。Wald S等[31]對(duì)20項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了評(píng)估，得出結(jié)論，將同型半胱氨酸濃度降低3 μmol/L，可將缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低16%。另一項(xiàng)對(duì)850例急性心肌梗死患者的預(yù)后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，伴有HHcy的患者術(shù)后30 d內(nèi)心力衰竭、心臟破裂、死亡以及總體不良心血管事件的發(fā)生率均顯著高于Hcy正常者[32]。Wan J等[33]的動(dòng)物研究表明，HHcy能抑制干細(xì)胞因子誘導(dǎo)的心臟干細(xì)胞歸巢，從而影響心肌梗死后心肌細(xì)胞的修復(fù)，進(jìn)而影響冠心病的預(yù)后，Hcy的水平可在一定程度上反映心肌損傷的程度，其對(duì)于冠心病患者的預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

3.2 Hcy對(duì)CVD影響機(jī)制

3.2.1 內(nèi)皮功能障礙? 越來(lái)越多的研究指向高同型半胱氨酸與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，它通過(guò)阻斷NO的生物合成，干擾硫化氫穩(wěn)定內(nèi)皮的功能，以及通過(guò)調(diào)節(jié)與ROS相關(guān)的氧化應(yīng)激等一系列方式來(lái)引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致心血管動(dòng)脈粥樣硬化[5]。此外由于內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基參與了心血管功能的調(diào)節(jié)，體內(nèi)Hcy增高會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基產(chǎn)生抑制作用，因此S-亞硝基化蛋白受抑制后可損害心血管內(nèi)皮細(xì)胞[34]。進(jìn)而導(dǎo)致心血管內(nèi)皮功能障礙，引起一系列心血管疾病發(fā)生。

3.2.2 血管功能受損? 在血管壁血液中，NO通過(guò)激活VSMC中鈣水平導(dǎo)致的血管舒張的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而有助于調(diào)節(jié)全身血流量和壓力，而Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激降低NO的生物活性來(lái)影響血管的舒縮功能。NO活性降低將導(dǎo)致負(fù)責(zé)ECM成分降解的MMP活性增加，從而使MMP介導(dǎo)的彈性結(jié)構(gòu)的惡化和硬質(zhì)膠原蛋白沉積的增加，從而導(dǎo)致血管壁的重塑和相關(guān)血管疾病[35]。以上因素最終導(dǎo)致心血管壁粥樣斑塊的形成，導(dǎo)致CVD發(fā)生。

3.2.3 脂蛋白代謝異常? 載脂蛋白A-I在受到高Hcy濃度的影響后，其表達(dá)會(huì)減少，同時(shí)HDL-C的清除增加，使得血液循環(huán)中的HDL-C減少，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，這些均會(huì)使動(dòng)脈粥樣化的風(fēng)險(xiǎn)性增加[36]，此外HHcy中產(chǎn)生的活性氧可以促進(jìn)LDL的氧化，并促進(jìn)其在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的蓄積。最終導(dǎo)致心血管壁粥樣斑塊的形成，導(dǎo)致CVD發(fā)生。

4 Hcy與CKD合并CVD的關(guān)系

腎功能受損是CVD相關(guān)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD也是CKD的主要死亡原因，因此越來(lái)越多的腎內(nèi)科醫(yī)生開(kāi)始關(guān)注兩者之間的關(guān)聯(lián)。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，如吸煙、肥胖、血壓、血脂異常等并不能很好解釋心血管疾病的危險(xiǎn)程度，加上高水平的Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，故有研究已經(jīng)提出，HHcy是CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵因素和獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37-39]。研究人員跟蹤觀察175例腎功能衰竭患者29個(gè)月，發(fā)現(xiàn)Hcy升高10 mmol/l心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率較單獨(dú)CKD增加20%[40]。Emanet M等[41]對(duì)498例早期的CKD患者進(jìn)行的前瞻性研究提示，血漿Hcy是中度CKD患者動(dòng)脈僵硬的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)?？紤]出現(xiàn)上述情況有以下幾點(diǎn)原因：（1）炎癥。炎癥是CKD與CVD之間重要的聯(lián)系。Hcy與炎癥因子通過(guò)激活的B細(xì)胞的核因子κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB），同時(shí)Hcy還會(huì)誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS，這兩者可以介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[42]。（2）硫化氫的代謝異常。硫化氫是CBS和CSE催化Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑生成半胱氨酸的副產(chǎn)物。硫化氫對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮著有意義的生物學(xué)作用，它可以抑制NF-κB途徑來(lái)抑制血管炎癥，還可以增強(qiáng)抗氧劑防御機(jī)制來(lái)降低ROS活性，它與NO有著相似的舒張血管的能力，它還可以糾正內(nèi)皮功能障礙，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化特性。在CKD患者中，HHcy導(dǎo)致CSE和CBS的下調(diào)，導(dǎo)致硫化氫耗竭，繼而導(dǎo)致HHcy相關(guān)的心血管疾病[5]。（3）CKD中的血管生物異常。隨著腎功能下降，會(huì)產(chǎn)生許多與CVD相關(guān)的變化，如內(nèi)皮障礙和HHcy，它們本身就是CVD的危險(xiǎn)因素，可以直接促進(jìn)CVD的發(fā)生;其次Hcy加重腎功能的損傷的同時(shí)間接促進(jìn)了CVD的發(fā)生[43]：①RASS系統(tǒng)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致心臟重塑，加速動(dòng)脈粥樣硬化，增加CVD發(fā)生的概率;②CKD患者到了后期會(huì)出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素缺乏，導(dǎo)致貧血，這與心室重構(gòu)和心衰相關(guān);③CKD患者出現(xiàn)的鈣磷代謝紊亂驅(qū)動(dòng)血管鈣化，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。（4）在ESRD中，HHcy通過(guò)SAH的慢性升高導(dǎo)致DNA低甲基化，異常的DNA甲基化可能通過(guò)使動(dòng)脈粥樣硬化易感性增加，減弱動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性基因功能而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，此外DNA甲基化可能通過(guò)抑制單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)來(lái)修飾單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)不足可能影響動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展[44]。

此外也有研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Hcy與CKD合并CVD的關(guān)聯(lián)性甚至發(fā)現(xiàn)沒(méi)關(guān)聯(lián)[45-47]。Wrone EM等[48]探討了459例血液透析患者中Hcy與心血管疾病史的橫斷面關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)無(wú)心血管疾病史的患者中平均Hcy更高，在多變量模型中，心血管疾病的病史仍與較高的Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。出現(xiàn)這種爭(zhēng)議考慮CKD患者中的Hcy水平可能受到其他混雜因素的影響，考慮以下兩點(diǎn)原因：（1）蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良。在CKD患者中由于毒素積累、激素紊亂等因素會(huì)導(dǎo)致厭食和嘔吐，能量攝取減少，加上自身體重的減輕減少了蛋白質(zhì)的儲(chǔ)存，因此營(yíng)養(yǎng)不良很常見(jiàn)，而這種情況在CKD的早期就會(huì)出現(xiàn)。血清白蛋白在臨床上常被用作營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，血漿Hcy主要與白蛋白以結(jié)合形式而被測(cè)量，因此對(duì)于CKD患者，尤其是ESRD和血液透析的患者，常會(huì)出現(xiàn)低Hcy水平。（2）炎癥。炎癥會(huì)加速蛋白質(zhì)的分解，抑制白蛋白的合成，進(jìn)一步加重低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。CKD患者中的心血管疾病和炎癥以及營(yíng)養(yǎng)不良之間密切相關(guān)[49]。但是對(duì)于這種逆流行病學(xué)，我們不能完全否認(rèn)Hcy在CKD患者心血管疾病中的意義，應(yīng)該進(jìn)一步探索研究，完善相關(guān)證據(jù)。

5 葉酸和B族維生素對(duì)CKD患者CVD的干預(yù)

Hcy由蛋氨酸代謝而來(lái)，其水平取決于幾個(gè)因素，例如蛋氨酸代謝酶的遺傳改變（主要是MTHFR C677T多態(tài)性）、維生素B12、維生素B6或葉酸的缺乏。已知膳食中葉酸、維生素B12和維生素B6的攝入量以及它們的血漿濃度與Hcy濃度成反比，它們中的任何一種缺乏都會(huì)導(dǎo)致Hcy濃度適度升高，機(jī)制大致如下：（1）葉酸缺乏是輕度至中度HHcy的最常見(jiàn)原因，它通過(guò)減少四氫葉酸合成并抑制甲基活化而損害葉酸輔酶系統(tǒng)，從而損害了再甲基化途徑;（2）B12缺乏會(huì)導(dǎo)致MTS失活，損害細(xì)胞重新甲基化降低Hcy的能力，也會(huì)導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸（葉酸的循環(huán)形式）積累，會(huì)損害細(xì)胞內(nèi)葉酸池。（3）維生素B6缺乏會(huì)抑制CBS的活性，因此會(huì)抑制Hcy的分解代謝。國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究建議用葉酸和B族維生素對(duì)HHcy進(jìn)行干預(yù)。藥物治療能使Hcy水平降低，但在大多數(shù)情況下，CKD和ESRD患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率都沒(méi)有改善，考慮其作用僅在于抗炎和血管保護(hù)。HOST試驗(yàn)顯示Hcy水平降低，但心血管死亡率卻差強(qiáng)人意，且對(duì)于晚期CKD患者，也未能延遲開(kāi)始透析時(shí)間[50]。在一項(xiàng)糖尿病腎病的RCT實(shí)驗(yàn)中，口服葉酸或者維生素B12和維生素B6將導(dǎo)致更嚴(yán)重的腎小球?yàn)V過(guò)率降低和心血管事件發(fā)生[51]。Wrone EM等[52]在一項(xiàng)針對(duì)510例接受每日透析，每天5 μg、15 μg或15 μg葉酸的慢性透析患者的多中心研究中，在死亡率和心血管事件方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。在ASFAST研究（動(dòng)脈粥樣硬化和葉酸補(bǔ)充試驗(yàn)中的心血管發(fā)病率和死亡率）中，CKD透析患者規(guī)律服用葉酸，中位隨訪3.6年后，結(jié)果未能證明葉酸治療對(duì)死亡率、心血管疾病死亡率和控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展）有好處[53]。而且沒(méi)有相關(guān)研究明確說(shuō)明對(duì)于CKD患者，是否應(yīng)該常規(guī)口服葉酸或者B族維生素來(lái)預(yù)防心血管事件的發(fā)生?？紤]到不同程度的CKD患者，以及MTHFR基因型的差異都會(huì)影響葉酸或者維生素的作用，且維生素種類和計(jì)量的不同，含葉酸食物的不穩(wěn)定性都將影響臨床結(jié)果。

綜上所述，大量研究表明Hcy是腎臟損傷和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要機(jī)制是其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和促動(dòng)脈粥樣硬化作用。一直以來(lái)，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演變中起著極大的作用，但就Hcy與CKD合并CVD的關(guān)系并不明確，對(duì)于Hcy是否為CKD患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素以及預(yù)測(cè)因子這個(gè)結(jié)論，尚有爭(zhēng)議。因此，在以后的研究中進(jìn)一步探討Hcy與CKD合并CVD的相關(guān)性有著重要的意義。此外，沒(méi)有明確的研究表明CKD患者血漿Hcy水平的下降能減少心血管事件的發(fā)生或死亡率，因此對(duì)于通過(guò)口服葉酸、維生素B6、B12降低Hcy對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展尚有爭(zhēng)議。

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