八珍顆粒治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少的臨床研究

胡雪 甄利波

[摘要] 目的 探討八珍顆粒治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少的臨床療效及安全性。 方法 選擇肺結(jié)核患者288例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各144例。兩組患者均給予正規(guī)抗結(jié)核治療。此外，試驗(yàn)組患者予以八珍顆?？诜?包/次，2次/d;對(duì)照組患者予以安慰劑口服，1包/次，2次/d。治療4周后比較兩組患者的升白療效、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、T細(xì)胞亞群指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分，并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 結(jié)果 兩組患者治療4周后的升白療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周及治療4周后，試驗(yàn)組患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4周后試驗(yàn)組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4周后兩組患者的KPS評(píng)分均較治療前升高，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前后安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 八珍顆粒治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少升白效果明顯，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，T細(xì)胞亞群改善，可患者生活質(zhì)量提高，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 八珍顆粒;結(jié)核;白細(xì)胞減少;T細(xì)胞亞群;細(xì)胞免疫

[中圖分類號(hào)] R521.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）29-0110-04

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia. Methods A total of 288 patients with pulmonary tuberculosis were selected and divided into experimental group and control group according to the random number table method， with 144 cases in each group. Both groups of patients were given regular anti-tuberculosis treatment. In addition， patients in the experimental group were given Bazhen Granules orally， 1 pack per dose for 2 doses/day; patients in the control group were given placebo orally， 1 pack/dose for 2 doses/day. After 4 weeks of treatment， the effect of white blood cell increase， peripheral white blood cell count， T cell subset index， and quality of life score were compared between the two groups， and safety evaluation was carried out. Results The difference in the effect of white blood cell increase after 4 weeks of treatment was statistically significant between the two groups of patients（P<0.05）. After 2 weeks of treatment and 4 weeks of treatment， the peripheral blood leukocyte counts in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the KPS scores in the two groups were higher than those before treatment， and the experimental group was higher than the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in safety indicators and adverse reactions between the two groups before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia have significant effects on increasing white blood cell， increasing peripheral white blood cell count， improving T cell subset， and enhancing patients' quality of life， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Bazhen Granules; Tuberculosis; Leukopenia; T cell subset; Cell-mediated immunity

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的傳染性疾病，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，也對(duì)公共衛(wèi)生安全帶來了極大負(fù)擔(dān)[1]?；颊咭坏┐_診為結(jié)核，需積極進(jìn)行相關(guān)治療。藥物化療是抗結(jié)核治療的主要手段，在臨床上具有明確療效，能夠顯著改善結(jié)核患者的生活質(zhì)量，減輕其家庭負(fù)擔(dān)。但與此同時(shí)，抗結(jié)核藥物常帶來一些不良反應(yīng)，以肝臟毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)炎等較為常見，而血液系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)易被忽視。研究顯示，患者使用抗結(jié)核藥物后容易出現(xiàn)血液系統(tǒng)指標(biāo)異常，尤其是白細(xì)胞減少比較常見[2]。隨著近年來中醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展，中成藥制劑以其使用方便、療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)逐漸被廣泛接受。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討八珍顆粒治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少的臨床療效與安全性，期望能夠?yàn)橹谐伤幵谂R床中的應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年1月于浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院結(jié)核科就診的肺結(jié)核患者288例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各144例。其中試驗(yàn)組中，男75例，女69例，年齡28～65歲，平均（39.27±10.36）歲，病程19～56 d，平均（31.51±9.23）d;對(duì)照組中，男73例，女71例，年齡29～64歲，平均（38.81±10.12）歲，病程21～53 d，平均（29.68±9.01）d。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺結(jié)核診斷參照2017年中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];（2）白細(xì)胞減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（成人）<4.0×109/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)者;（2）經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少者;（3）年齡18～65歲，男女不限;（4）預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月;（5）生活質(zhì)量Karnofdky 評(píng)分≥60分;（6）血清肌酐（Cr）<133 μmol/L;（7）患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多器官結(jié)核者;（2）妊娠或哺乳期婦女，認(rèn)知功能障礙者;（3）肝腎功能不全者;（4）對(duì)研究藥物過敏者;（5）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等可能影響研究評(píng)估的疾病。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者;（2）不嚴(yán)格執(zhí)行本實(shí)驗(yàn)方案者;（3）擅自使用影響本實(shí)驗(yàn)研究效果評(píng)價(jià)的藥物者;（4）依從性差者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者因各種原因拒絕完成或主動(dòng)退出者;隨訪電話或者地點(diǎn)更換導(dǎo)致失訪者。

1.2 方法

兩組患者均給予正規(guī)抗結(jié)核治療，方案為2異煙肼（H）利福平（R）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）/4異煙肼（H）利福平（R）。

試驗(yàn)組患者在基礎(chǔ)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，予以八珍顆粒（寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z33020294， 3.5 g/包），口服，1包/次，2次/d，與抗結(jié)核藥同時(shí)口服，4周為1個(gè)療程。

對(duì)照組患者在基礎(chǔ)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，予以安慰劑（安慰劑為無活性成分的八珍顆粒的輔料，顆粒的色澤、外形和八珍湯顆粒不能識(shí)別），口服，1包/次，2次/d，與抗結(jié)核藥同時(shí)口服，4周為1個(gè)療程。

患者在試驗(yàn)期間不允許使用影響血細(xì)胞數(shù)量的藥物[如潑尼松、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成因子（TPO）、白細(xì)胞介素2（IL-2）等]。如病情加重，需應(yīng)用上述藥物，則該例患者試驗(yàn)終止，按無效評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 升白療效判定? 參照文獻(xiàn)[5]制訂升白療效判定標(biāo)準(zhǔn)。（1）顯效：治療4周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至4.0×109/L以上。（2）有效：治療4周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至3.0×109/L以上或上升幅度>0.5×109/L。（3）無效：治療4周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯變化或降低。

1.3.2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)? 兩組患者于治療前、治療2周后、治療4周后分別于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采血，檢測(cè)血常規(guī)，比較兩組患者各時(shí)間點(diǎn)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。

1.3.3 T細(xì)胞亞群測(cè)定? 分別于治療前及治療4周后空腹采集靜脈血，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，在流式細(xì)胞檢測(cè)管底部加入100 μL的乙二胺四乙酸抗凝血和單克隆熒光抗體，充分混勻，保持常溫并避光15 min，裂解紅細(xì)胞。加入PBS緩沖液，離心，去上清液，加入固定液300 μL重懸細(xì)胞，BD-FACBCalibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)，比較兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+與CD4+/CD8+。

1.3.4? 生活質(zhì)量評(píng)分? 患者治療前及治療4周后進(jìn)行Kanorfsky評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）[6]，以評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量。KPS總分0～100分，每10分為一個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越高。

1.3.5? 安全性評(píng)價(jià)? 除血常規(guī)外，檢測(cè)患者小便常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖，觀察有無異常。觀察并記錄患者出現(xiàn)的與研究相關(guān)的不良反應(yīng)，必要時(shí)及時(shí)予以針對(duì)性處理。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料以[n（%）]表示，采用Mann Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者升白療效比較

兩組患者治療4周后升白療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

兩組患者治療前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2周及治療4周后，試驗(yàn)組患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較

兩組患者治療前T細(xì)胞亞群比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4周后試驗(yàn)組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者KPS評(píng)分比較

兩組患者治療前KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4周后兩組患者的KPS評(píng)分均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后試驗(yàn)組患者的KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者治療前后小便常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組患者治療過程中出現(xiàn)1例頭暈，2例腹瀉;對(duì)照組患者治療過程中出現(xiàn)1例頭暈，1例反胃，1例腹瀉;兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且均經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀改善。

3 討論

結(jié)核桿菌感染機(jī)體后，可累及多個(gè)臟器，其中以肺部受累最為常見，稱為肺結(jié)核，以咳嗽、咯血、潮熱，盜汗為主要臨床表現(xiàn)[7]。結(jié)核病不僅嚴(yán)重影響患者自身的生活質(zhì)量，亦對(duì)其家屬及接觸人群具有感染風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅著公共衛(wèi)生安全?？菇Y(jié)核治療主要以藥物化療為主，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥為肺結(jié)核治療的經(jīng)典方案，廣泛應(yīng)用于肺結(jié)核患者的治療中[8]。聯(lián)合用藥在增強(qiáng)抗結(jié)核療效的同時(shí)，也帶來了一定的不良反應(yīng)[9]。研究顯示，抗結(jié)核治療后血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率占所有不良反應(yīng)的3.3%～10.0%，以白細(xì)胞減少最為常見，其病理機(jī)制主要為化療產(chǎn)生的骨髓抑制[10]?；颊甙准?xì)胞減少后，機(jī)體的防御能力下降，容易造成結(jié)核久治不愈甚至多臟器反復(fù)感染，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。而近年來中醫(yī)藥在治療結(jié)核病中發(fā)揮著重要作用，從中醫(yī)角度尋求一種能夠降低抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少的治療手段尤為重要。

結(jié)核病在中醫(yī)學(xué)中屬于“肺癆”，抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少可歸屬于“虛勞”范疇。肺癆患者先天稟賦不足，感染癆蟲后元?dú)飧?。久服抗結(jié)核藥物損傷脾胃，胃失受納，脾失運(yùn)化，氣血生化不足，則氣血兩虛。本病病位在脾，屬氣血兩虛，治宜益氣補(bǔ)血。本研究所用八珍顆粒即為益氣補(bǔ)血之中成藥，由熟地黃、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、白芍、茯苓、川芎、甘草組成，具有便捷價(jià)廉、療效穩(wěn)定、易于保存、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、白芍、茯苓等中藥成分能夠促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增殖與分化，升高外周血白細(xì)胞，且能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗炎與抗氧化等功能[11-16]。

本研究將結(jié)核患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，結(jié)果顯示，采用八珍顆粒聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少，能夠提高患者的升白療效，增加外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)核桿菌侵入人體后，患者是否發(fā)病及病情輕重，不僅依賴于結(jié)核桿菌的數(shù)量與毒力，更為重要的是患者機(jī)體的免疫狀態(tài)，尤其是細(xì)胞免疫功能[17-18]。T淋巴細(xì)胞是反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)的重要細(xì)胞，其中CD3+、CD4+與CD8+是T細(xì)胞亞群中的重要組成部分[19]。CD3+表示總T淋巴細(xì)胞，反映參與免疫應(yīng)答的免疫活性細(xì)胞功能;CD4+為輔助T細(xì)胞，可促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體;CD8+為抑制性T細(xì)胞，含量越高則免疫抑制越明顯;而CD4+/CD8+比值越高，反映機(jī)體免疫功能越強(qiáng)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，使用八珍顆粒后，患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組及同組治療前，提示八珍顆粒能夠改善患者的T淋巴細(xì)胞免疫功能。KPS評(píng)分是反映患者生活質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)分越高證明生活質(zhì)量越好。本研究結(jié)果顯示，治療4周后兩組患者的KPS評(píng)分均較治療前升高，而試驗(yàn)組患者的KPS評(píng)分更高，說明經(jīng)肺結(jié)核藥物治療后，患者結(jié)核相對(duì)控制，生活治療均有所改善，而使用八珍顆粒治療后，患者免疫功能升高，白細(xì)胞明顯恢復(fù)，患者生活質(zhì)量提高。

綜上所述，八珍顆粒治療抗結(jié)核藥相關(guān)性白細(xì)胞減少升白效果明顯，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，T細(xì)胞亞群改善，患者生活質(zhì)量提高，值得臨床推廣。

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