中醫(yī)藥干預(yù)慢性阻塞性肺疾病相關(guān)信號通路傳導(dǎo)的研究進(jìn)展

封繼宏 張珊珊 畢明達(dá)

[摘要] 信號通路是一系列酶促反應(yīng)通路，它能將胞外的激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)等分子信號通過細(xì)胞膜傳至細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)。慢性阻塞性肺疾病作為一種發(fā)病率和致殘率都很高的疾病，其成因復(fù)雜，多種信號通路在其發(fā)生、發(fā)展的過程中都具有重要作用。中醫(yī)藥可通過干預(yù)多種信號通路來改善慢性阻塞性肺疾病患者的病情。本文對近幾年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，整理出JAK/STAT、PPARs、MAPK、TGF-β1/Smads、PI3K/AKT、TLR4/NF-κB及Keap1-Nrf2-ARE等7條信號通路，希望對中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的藥物研究提供一定的參考。

[關(guān)鍵詞] 中藥;慢性阻塞性肺疾病;信號通路;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0037-04

Research progress of traditional Chinese medicine intervention on signaling pathway transduction associated with chronic obstructive pulmonary disease

FENG Jihong1? ?ZHANG Shanshan2? ?BI Mingda2

1.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin? ?300150， China; 2.Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin? ?300193， China

[Abstract] The signaling pathway is a series of enzymatic reaction pathway， which can transmit extracellular hormone， growth factor， neurotransmitter and other molecular signals through the cell membrane to the intracellular effect. As a disease with high morbidity and disability rate， chronic obstructive pulmonary disease has complex causes， and various signaling pathways play an important role in its development. Traditional Chinese medicine can improve the condition of chronic obstructive pulmonary disease patients by intervening in a variety of signaling pathways. In this paper， the related literature in recent years is systematically sorted out， and seven signaling pathways including JAK/STAT， PPARs， MAPK， TGF-β1/Smads， PI3K/AKT， TLR4/NF-κB and Keap1-Nrf2-ARE are sorted out. It is hoped to provide some reference for the research of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Chronic obstructive pulmonary disease; Signaling pathway; Research progress

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以肺部和氣道慢性炎癥反應(yīng)為特征的疾病。常引起慢性呼吸衰竭、肺源性心臟病及呼吸睡眠障礙等并發(fā)癥，死亡率高，嚴(yán)重威脅人類健康。在我國，年齡在40歲以上的人群患COPD的概率近13.7%，是疾病死亡的重要原因之一[1]。COPD的發(fā)生、發(fā)展是由多因素作用的結(jié)果，與多種炎癥相關(guān)信號通路傳導(dǎo)密切相關(guān)，以信號通路為分子靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究分析，為COPD的臨床診療展開新思路。近年來，中醫(yī)藥在治療COPD顯出極大優(yōu)勢，中醫(yī)藥可通過多靶點(diǎn)、多通路對COPD進(jìn)行治療。本文通過探究中醫(yī)藥治療對COPD相關(guān)信號通路的影響，旨在為臨床診療提供新的方法。

1 中醫(yī)藥干預(yù)信號通路的研究

1.1 JAK/STAT信號通路

JAK/STAT通路由上游酪氨酸激酶JAK家族及下游轉(zhuǎn)錄因子STAT家族構(gòu)成。JAK受體與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子相結(jié)合后，JAKs激酶可通過酪氨酸磷酸化而激活，活化的JAKs激酶與STAT蛋白相結(jié)合，TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子可通過激活后STAT蛋白進(jìn)入細(xì)胞核。細(xì)胞因子信號抑制物（SOCS）可與JAKs磷酸化的位點(diǎn)相結(jié)合，對JAK/STAT信號通路傳導(dǎo)起到負(fù)性調(diào)控的作用[2]。何飛等[3]對50只雄性SD大鼠進(jìn)行造模分組，并檢測大鼠p-JAK2、p-STAT1及IL-6的水平得出結(jié)論，保肺定喘湯可抑制大鼠肺動脈p-JAK2、p-STAT1表達(dá)及大鼠血清中IL-6水平，以減輕肺部氣道炎癥反應(yīng)，保護(hù)肺組織。趙媚等[4]對40只SD大鼠造模分組，通過檢測大鼠肺組織中p-STAT1、p-STAT3、JAK2、p-JAK2、SOCS3的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，清金化痰顆?？墒勾笫蠓谓M織中p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2及JAK2 mRNA表達(dá)水平降低，從而對JAK/STAT信號通路進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。趙杰等[5]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，六味補(bǔ)氣膠囊可通過降低JAK2/p-JAK2和STAT3/p-STAT3的蛋白表達(dá)，以調(diào)控減輕JAK/STAT信號通路傳導(dǎo)，從而減輕COPD大鼠肺炎癥反應(yīng)。

1.2 PPARs信號通路

PPARs是細(xì)胞核內(nèi)的受體超家族，包括PPARα、PPARβ、PPARγ三種，其中關(guān)于PPARγ的研究為著。PPARγ可被各種配體激活后，對多種細(xì)胞因子產(chǎn)生興奮或抑制作用，從而參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和氣道重塑。如PPARγ可通過調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α等來參與炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)IL-4來介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)[6]，通過對MMPs/TIMP-1的調(diào)節(jié)作用來干預(yù)氣道重塑[7]。謝文英等[8]在研究二陳湯加味對改善COPD大鼠模型的實(shí)驗(yàn)中得出，中藥組可抑制IL-6、TNF-α的表達(dá)，干預(yù)PPARs信號通路，達(dá)到改善和治療COPD的目的。崔紅新等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，中藥調(diào)補(bǔ)肺腎和氨茶堿能改善COPD大鼠肺臟的PPARγ信號通路，且中藥效果更著。曹亮等[10]通過對大鼠造模，并檢測大鼠肺組織中PPARγ的水平及各項(xiàng)TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可改善COPD大鼠肺功能、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，在聯(lián)合PPARγ的抑制劑使用后發(fā)現(xiàn)其作用明顯減弱，說明PPARγ的激活在COPD的治療中扮演重要的角色。

1.3 MAPK信號通路

MAPK是細(xì)胞中的一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要包括ERK、JNK、p38。ERK是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。JNK是MAPK通路中的主要激酶，與多種疾病的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，Chen等[11]發(fā)現(xiàn)，激活JNK，可以起到修復(fù)氣道上皮細(xì)胞的作用。p38是MAPK通路中的一類蛋白，可參與對各種生理應(yīng)激通路信號的傳導(dǎo)[12]。p38的激活可促進(jìn)黏蛋白MUC5AC表達(dá)。因此p38已成為抗炎療法中重要的潛在靶點(diǎn)。陳英等[13]對40只大鼠進(jìn)行分組造模，并對大鼠肺部EGFR、ERK、JNK、p38、MUC5AC蛋白等表達(dá)水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，解毒清肺合劑組大鼠肺組織中EGFR、ERK、JNK、p38及MUC5AC蛋白水平顯著降低，改善COPD大鼠肺部病理表現(xiàn)，改善COPD氣道炎癥反應(yīng)、減緩COPD惡變的趨勢。另有實(shí)驗(yàn)研究[14]發(fā)現(xiàn)，清金化痰湯可顯著抑制MAPK信號通路中ERK、p38信號通路，從而對COPD氣道黏液的分泌狀態(tài)進(jìn)行改善，并修復(fù)COPD氣道炎癥損傷。吳忠練等[15]對40只大鼠分組造模發(fā)現(xiàn)，貝母瓜蔞散組對比模型組大鼠，肺組織中的p38 MAPK表達(dá)明顯降低，因此貝母瓜蔞散改善COPD的作用可能與抑制p38 MAPK信號通路密切相關(guān)。

1.4 TGF-β1/Smads信號通路

TGF-βs有6種亞型，TGF-β1是最重要的亞型，其具有多種生物學(xué)功能;Smads蛋白是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，可以將TGF-β信號由細(xì)胞膜直接傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，Smad2、Smad3是調(diào)控TGF-β信號通路的主要分子[16]。在炎癥或煙霧顆粒的激發(fā)下，因各種炎癥細(xì)胞合成并釋放TGF-β后，會導(dǎo)致TGF-β/Smads信號傳導(dǎo)通路被激活，同時(shí)促進(jìn)TNF-α、IL-8等炎癥介質(zhì)的釋放。郝英等[17]通過對50只大鼠造模給藥發(fā)現(xiàn)，相比模型組，參蛤益肺膠囊組使TGF-β1、Smad2、Smad3明顯降低，Smad7明顯升高，表明參蛤益肺膠囊可調(diào)控TGF-β1/Smads信號傳導(dǎo)，延緩COPD的發(fā)展。王瑋等[18]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益氣活血消癥方可通過降低TGFβ1、Smad3，提高Smad7兩個方面來調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號通路以改善氣道重構(gòu)，減輕患者的臨床癥狀。楊蘭等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，苗藥紫金牛、鐵掃帚對TGF-β1/Smad3信號通路起到干預(yù)作用，影響COPD的氣道重塑。

1.5 PI3K/AKT信號通路

PI3K/AKT是細(xì)胞內(nèi)的非常經(jīng)典信號通路，參與細(xì)胞炎癥、細(xì)胞凋亡和自噬等環(huán)節(jié)。PI3K是一種脂類激酶，AKT則是PI3K下游的關(guān)鍵蛋白。PI3K激活后，在質(zhì)膜上與AKT結(jié)合，活化后的AKT可通過磷酸化下游因子進(jìn)行細(xì)胞調(diào)控。研究表明，煙霧提取物可誘導(dǎo)PI3K/AKT發(fā)生磷酸化，使PI3K/AKT通路激活、傳導(dǎo)，導(dǎo)致COPD患者小氣道發(fā)生纖維化表現(xiàn)[20]。吳中華等[21]對26只大鼠進(jìn)行分組、造模、給藥，并檢測大鼠肺組織中PI3K、AKT1、mTOR mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)魚腥草素鈉能夠下調(diào)PI3K、AKT1 mRNA、上調(diào)mTOR mRNA表達(dá)，從而干預(yù)PI3K/AKT通路，減輕COPD大鼠肺組織損傷。李敏靜等[22]對大鼠進(jìn)行分組造模，對大鼠平滑肌細(xì)胞中p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR水平進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，溫腎益氣組大鼠中p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR的比值較模型組降低，表明溫腎益氣顆粒對PI3K/Akt/mTOR信號通路的傳導(dǎo)有一定調(diào)控作用。周奎龍等[23]發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)腎方能通過上調(diào)大鼠肺組織中的PTEN水平并且下調(diào)PI3K/AKT通路中PI3K、AKT1的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放，改善COPD小鼠肺組織的蛋白表達(dá)。

1.6 TLR4/NF-κB信號通路

TLR4是TLR家族中的的一種相關(guān)蛋白，可被細(xì)菌激活，從而激活TLR4/NF-κB信號通路，啟動TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、集落刺激因子等參與炎癥反應(yīng)。在對COPD的治療中，以NF-κB為靶點(diǎn)治療COPD成為新手段[24]。祁海燕等[25]對60只大鼠造模、給藥，并對血清中TLR4、NF-κB進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，肺寧顆粒組TLR4、NF-κB表達(dá)水平降于模型組，表明肺寧顆?？梢种芅F-κB信號通路，以治療COPD。從中藥植物虎杖的根莖中提取出的虎杖苷具有很好的抗炎作用，周勇等[26]發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能通過抑制NF-κB信號通路減輕肺部炎癥反應(yīng)，改善肺功能。尚立芝等[27]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二陳湯加味可抑制受體TLR4表達(dá)，從而抑制TLR4/NF-κB通路的傳導(dǎo)，減緩COPD的炎癥發(fā)展進(jìn)程。

1.7 Keap1-Nrf2-ARE信號通路

由于長期吸煙、暴露于污染的環(huán)境中等使COPD患者體內(nèi)一般表現(xiàn)為氧化應(yīng)激增強(qiáng)，可激活Nrf2與ARE結(jié)合，使下游生成具有調(diào)節(jié)生理、抗癌、解毒、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的多種蛋白。所以，研究者認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2具有保護(hù)細(xì)胞的作用[28]，Keap1-Nrf2-ARE信號通路也是近年學(xué)者發(fā)現(xiàn)能夠抵抗氧化應(yīng)激的重要通路，能夠調(diào)節(jié)COPD患者體內(nèi)氧化/抗氧化的失衡。周明星[29]將196種中藥提取物經(jīng)高通量醌還原酶（QR）誘導(dǎo)活性篩選出具有Nrf2誘導(dǎo)活性的中藥提取物庫，并以化合物PMF為代表，干預(yù)As（Ⅲ）誘導(dǎo)氧化損傷模型和香煙煙霧（CSE）誘導(dǎo)氧化損傷模型，結(jié)果顯示，PMF能夠激活Nrf2通路，防治COPD等肺部氧化損傷病變。段春紅[30]在研究平喘固本湯治療COPD穩(wěn)定期患者的臨床效果時(shí)，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥組誘導(dǎo)痰Kelch樣Keap1、Nrf2、ARE蛋白表達(dá)量均高于對照組，說明平喘固本湯可以通過Keap1-Nrf2-ARE信號通路改善COPD的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激狀態(tài)。

2 小結(jié)

COPD的病因復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其尚未完全闡明，但現(xiàn)已證實(shí)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)在COPD發(fā)病中扮演著重要角色，以信號通路為靶點(diǎn)治療COPD的研究現(xiàn)已成為熱點(diǎn)。中醫(yī)藥對于COPD治療方向進(jìn)入微觀研究，中醫(yī)藥通過干預(yù)信號通路的傳導(dǎo)可以改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和干預(yù)氣道重塑，從而改善COPD患者的病情。但中醫(yī)藥研究仍存在以下不足：①研究多使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法探究其西醫(yī)生物學(xué)機(jī)制，難以直接轉(zhuǎn)入臨床，臨床療效證據(jù)不足。②臨床設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT試驗(yàn)較少，且多以小樣本研究為主，樣本量小，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。③中醫(yī)藥對于細(xì)胞分子機(jī)制的研究相對薄弱，仍需要進(jìn)一步深入研究。今后中醫(yī)研究可運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)思想，從多角深入研究中醫(yī)藥干預(yù)COPD的治療機(jī)制，在未來使中醫(yī)藥更好的發(fā)揮作用。

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（收稿日期：2020-03-20）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81673747）。

[作者簡介] 封繼宏（1978.7-），男，副主任醫(yī)師，從事中醫(yī)傳承及中西醫(yī)結(jié)合防治呼吸病研究。