沙利度胺預(yù)防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎的效果及對(duì)IL-6水平的影響

羅艷紅 張穎 鄭春艷

摘要：目的 ?觀察沙利度胺預(yù)防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎（ARP）的效果及對(duì)患者血清IL-6水平的影響。方法 ?選擇2019年1月～2020年2月我院收治的局部晚期宮頸癌患者90例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各45例。兩組均采用同步放化療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服沙利度胺直至放療結(jié)束，比較兩組放療期間ARP的發(fā)生率，放療前后血清IL-6水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 ?試驗(yàn)組Ⅰ～Ⅱ級(jí)ARP發(fā)生率（24.44%）低于對(duì)照組（42.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組中出現(xiàn)3例Ⅲ級(jí)ARP，試驗(yàn)組未發(fā)生Ⅲ級(jí)ARP;試驗(yàn)組肌酐增高發(fā)生率低于對(duì)照組，嗜睡發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;放療后兩組血清IL-6水平均高于放療前，且對(duì)照組高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?沙利度胺可降低局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎患者血清IL-6水平，從而預(yù)防急性放射性腸炎發(fā)生，安全性良好。

關(guān)鍵詞：沙利度胺;急性放射性腸炎;宮頸癌;放療;IL-6

中圖分類號(hào)：R737.33 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.044

文章編號(hào)：1006-1959（2020）21-0143-03

Abstract：Objective ?To observe the effect of thalidomide in preventing acute radiation enteritis （ARP） caused by radiotherapy of cervical cancer and its effect on patients' serum IL-6 levels.Methods ?90 patients with locally advanced cervical cancer admitted to our hospital from January 2019 to February 2020 were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 45 cases in each group. Both groups were treated with concurrent chemotherapy and radiotherapy. The test group was given thalidomide until the end of radiotherapy on the basis of the control group. The incidence of ARP， serum IL-6 levels before and after radiotherapy and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups during radiotherapy.Results ?The incidence of grade Ⅰ-Ⅱ ARP in the experimental group （24.44%） was lower than that in the control group （42.22%）， the difference was statistically significant （P<0.05）; there were 3 cases of grade Ⅲ ARP in the control group， and no grade Ⅲ ARP in the experimental group The incidence of increased creatinine in the test group was lower than that of the control group， and the incidence of lethargy was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum IL-6 levels of the two groups after radiotherapy were higher than those before radiotherapy， and the control group was higher in the experimental group， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Thalidomide can reduce the level of serum IL-6 in patients with acute radiation enteritis caused by radiotherapy for locally advanced cervical cancer， thereby preventing the occurrence of acute radiation enteritis， with good safety.

Key words：Thalidomide;Acute radiation enteritis;Cervical cancer;Radiotherapy;IL-6

宮頸癌（cervical cancer）是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018年全球?qū)m頸癌的發(fā)病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。大多數(shù)局部晚期宮頸癌患者需要接受盆腔放療，而超過(guò)81%接受盆腔放療的患者會(huì)發(fā)生急性放射性腸炎（ARP）[2]。ARP常發(fā)生在放療3個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉以及黏液血便等消化道不適癥狀，從而中途導(dǎo)致患者中斷放療計(jì)劃，影響放療效果。對(duì)于急性放射性腸炎進(jìn)行預(yù)防日益重要。2018版中國(guó)放射性直腸炎診治專家共識(shí)中[3]推薦通過(guò)新的放療技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放射治療（SBRT）及物理防護(hù)預(yù)防ARP的發(fā)生，但是在臨床中ARP的發(fā)生率仍比較高，因此尋找安全、經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)防藥物至關(guān)重要。有研究顯示，沙利度胺能夠改善放療引起的炎性損傷?；诖?，本研究對(duì)局部晚期宮頸癌患者使用沙利度胺預(yù)防急性放射性腸炎，旨在觀察其預(yù)防效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2019年1月～2020年2月在邵陽(yáng)市中心醫(yī)院經(jīng)組織病理學(xué)確診的需行放療的90例中晚期宮頸癌患者作為研究對(duì)象。根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字分組將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各45例。兩組年齡、宮頸癌分期、KPS評(píng)分、CTV劑量等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及其家屬對(duì)本研究知情同意且已簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) ?納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為宮頸鱗癌;②國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009分期標(biāo)準(zhǔn)分期為ⅡB～ⅣA期;③年齡18～80歲;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月;⑤卡氏評(píng)分（KPS）≥70分;⑥治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在胃腸道疾病患者;②沙利度胺過(guò)敏者;③神經(jīng)精神系統(tǒng)異常者;④妊娠及哺乳期婦女;⑤新近發(fā)生血栓事件;⑥嚴(yán)重感染性疾病、免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、心肝腎等系統(tǒng)的器質(zhì)性障礙者。

1.3方法

1.3.1放射治療 ?所有患者按照放療靶區(qū)勾劃前1 h排空膀胱及直腸，然后飲水憋尿充盈膀胱，取仰臥位，體膜固定后行CT掃描，范圍從L1水平至坐骨結(jié)節(jié)下緣，掃描后圖像傳輸至XIO計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫范圍參考《宮頸癌診斷與治療指南第四版》[3]，由兩名主任醫(yī)師勾畫討論后再統(tǒng)一修改靶區(qū)范圍，由同一物理師采用XIO計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)患者設(shè)計(jì)逆向IMRT計(jì)劃。處方劑量95%PTV 45～50 Gy/25F/5w，外照射劑量達(dá)到30 Gy后開(kāi)始后裝治療。外照射危及器官（OARS）的限制：直腸V50<40%或V40<50%，膀胱V50<50%，股骨頭V50<5%，小腸V50<10%。后裝治療：兩組均采用192Ir后裝治療機(jī)，根據(jù)患者的宮腔深度、兩側(cè)陰道深度及宮頸口外腫瘤的具體情況設(shè)計(jì)個(gè)性化的施源器大小，所有患者采用紗布條填塞前后陰道，X線模擬定位機(jī)攝取正交X線定位，腔內(nèi)后裝治療每周1次，治療當(dāng)日不進(jìn)行外照射，A點(diǎn)劑量為30 Gy/5F。

1.3.2化學(xué)治療 ?放療期間兩組均同步給予順鉑周療方案，放療第1、8、15、22、29和36天應(yīng)用。

1.3.3沙利度胺治療 ?試驗(yàn)組于放療第1天開(kāi)始每晚睡前口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）100 mg，直至放療結(jié)束。

1.4觀察指標(biāo) ?比較兩組放療期間ARP發(fā)生率、放療前、放療第20天IL-6變化水平及不良反應(yīng)。放療前及放療第20天時(shí)，抽取靜脈血3 ml，離心后，用ELISA（上海撫生實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)IL-6水平，并每隔7 d進(jìn)行1次WBC及腎功能隨訪。WBC采用XT-2000i血細(xì)胞分析儀及其配套試劑檢測(cè);腎功能采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測(cè)。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、便秘、嗜睡、乏力、肌酐增高等，按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)V4.0（CTCAE4.0）對(duì)各種不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ?急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)對(duì)急性腸道反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)：①0級(jí)：無(wú)變化;②Ⅰ級(jí)：排便次數(shù)增多或排便習(xí)慣改變或直腸不適，無(wú)需用藥;③Ⅱ級(jí)：腹瀉，需用抗副交感神經(jīng)藥，直腸或腹部疼痛需鎮(zhèn)痛藥;④Ⅲ級(jí)：腹瀉，需腸胃外支持，重度黏液或血性分泌物增多;⑤Ⅳ級(jí)：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔，胃腸道出血需輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，腸扭轉(zhuǎn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（%）表示，行？字2檢驗(yàn)等。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組放療期間ARP發(fā)生率比較 ?試驗(yàn)組Ⅰ～Ⅱ級(jí)ARP發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組中出現(xiàn)3例Ⅲ級(jí)ARP，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，試驗(yàn)組未發(fā)生Ⅲ級(jí)ARP，兩組均未見(jiàn)放療中斷，見(jiàn)表2。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ?兩組主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、便秘、乏力，均無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止放療。其中試驗(yàn)組肌酐增高發(fā)生率低于對(duì)照組，嗜睡程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3兩組IL-6水平比較 ?放療前，兩組血清IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;放療后，兩組血清IL-6水平均高于放療前，且對(duì)照組高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3討論

宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018年全球?qū)m頸癌發(fā)病人數(shù)約為570，000，死亡人數(shù)約為311，000，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。本研究通過(guò)觀察對(duì)比沙利度胺組和對(duì)照組預(yù)防局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎發(fā)生率和血清IL-6水平變化，發(fā)現(xiàn)沙利度胺可降低局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎患者血清IL-6水平，從而預(yù)防急性放射性腸炎發(fā)生。

放射性腸炎是盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤放療常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。早期研究表明使用沙利度胺可降低宮頸癌放療過(guò)程中ARP發(fā)生率，且嚴(yán)重程度下降[5，6]。在本研究中，試驗(yàn)組患者放療期間發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級(jí)ARP有11例，發(fā)生率為24.44%，而對(duì)照組中有19例，發(fā)生率為42.22%，試驗(yàn)組Ⅰ～Ⅱ級(jí)ARP的發(fā)生率低于對(duì)照組，對(duì)照組中出現(xiàn)3例Ⅲ級(jí)ARP，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，而試驗(yàn)組未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級(jí)ARP，兩組均未見(jiàn)放療中斷。因此推測(cè)使用沙利度胺可預(yù)防急性放射性腸炎的發(fā)生。

同步放化療是局部晚期宮頸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中以鉑類作為最主要的化療藥物，其主要作用是提高放療的增敏作用，一方面抑制放療中腫瘤細(xì)胞損傷修復(fù)，另一方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞同步化，提高放療的直接殺傷作用。但是以鉑類（順鉑）為主的化療方案往往會(huì)引起骨髓抑制程度增加及腎功能損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可通過(guò)降低組織中促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、IL-6的水平、升高抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平[7]，從而減輕腎功能損害。腎功能損傷最重要表現(xiàn)為肌酐增高，本研究中試驗(yàn)組肌酐增高發(fā)生率為13.33%，對(duì)照組肌酐升高發(fā)生率為37.78%，試驗(yàn)組肌酐增高發(fā)生率低于對(duì)照組，提示沙利度胺可減輕化療所致腎功能損害，但這一結(jié)果可能仍需更大的研究樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。沙利度胺的常見(jiàn)副作用有便秘、乏力、嗜睡、周圍神經(jīng)病變、皮疹以及深靜脈血栓形成等。本研究使用的沙利度胺劑量為100 mg/d，觀察到的主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、便秘、乏力、嗜睡，均為輕度，對(duì)治療未造成影響，提示口服沙利度胺相對(duì)安全。

細(xì)胞因子IL-6已被證實(shí)在放射性腸炎的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[8，9]。正常情況下IL-6在血清中表達(dá)量較低，當(dāng)放射性腸炎發(fā)生時(shí)[8]，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，DNA損傷，NF-kB觸發(fā)激活，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞通過(guò)釋放大量的自由基，誘導(dǎo)COX-2等物質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)引起釋放促炎性因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）表達(dá)迅速上調(diào)，從而導(dǎo)致炎癥信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間被不斷放大，引起腸壁損傷，潰瘍形成。Ong YZ等[9]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行分割照射腹部后病理切片，發(fā)現(xiàn)空腸及結(jié)腸黏膜的IL-6和TNF-α的表達(dá)明顯高于未行放療組，且其升高程度與粘膜炎癥嚴(yán)重程度相一致。大量研究[10]發(fā)現(xiàn)TNF-α可刺激其他細(xì)胞引起IL-6等炎癥細(xì)胞升高，而沙利度胺能夠抑制TNF-α生成。另一方面沙利度胺可通過(guò)CD8+ T細(xì)胞的刺激而發(fā)生作用[11]，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升，從而增強(qiáng)放療的療效。同時(shí)，尹衛(wèi)華等[12]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺組相較于地塞米松組和單純光照組，IL-6水平明顯降低，且病理組織水腫明顯減輕。本研究中試驗(yàn)組放療后第20天血清IL-6水平較對(duì)照組下降，表明沙利度胺可能通過(guò)阻斷相關(guān)通路進(jìn)而下調(diào)血清IL-6等促炎因子水平表達(dá)，減輕放療后微血管的炎癥反應(yīng)，對(duì)放射性腸炎的微血管損傷起到保護(hù)作用，從而減少放射性腸炎的發(fā)生。

綜上所述，沙利度胺可以降低患者放療期間ARP的發(fā)生率，對(duì)化療引起的腎功能損害可能也有一定的積極作用，安全性良好。同時(shí)，沙利度胺能夠降低局部晚期宮頸癌放療所致ARP患者的IL-6水平，達(dá)到抑制ARP炎癥反應(yīng)的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Gami B，Harrington K，Blake P，et al.How patients manage gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy[J].Aliment Pharmacol Ther，2003（18）：987-994.

[3]馬騰輝，秦啟元，王懷明，等.中國(guó)放射性直腸炎診治專家共識(shí)（2018版）[J].中華胃腸外科雜志，2018，21（12）：1321-1336.

[4]周琦，吳小華，劉繼紅，等.宮頸癌診斷與治療指南[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，34（6）：613-622.

[5]于嬌，雷雨，靳榮輝，等.沙利度胺防治急性放射性直腸炎的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2017，44（5）：351-355.

[6]程奇樂(lè)，王年飛，孫彤，等.小劑量沙利度胺預(yù)防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎的臨床觀察[J].安徽醫(yī)學(xué)，2018，39（9）：1102-1105.

[7]Amirshahrokhi K，Khalili A.Thalidomide ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity by inhibiting renal inflammation in an experimental model[J].Inflammation，2015，38（2）：476-484.

[8]張希梅，王佩國(guó)，袁智勇，等.對(duì)放射性腸炎的認(rèn)識(shí)及其可能的機(jī)制探討[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（9）：1099-1102.

[9]Ong YZ，Rachel GJ，Bowen JM，et al.Pro-inflam-matory cytokines play a key role in the development of radio-therapy induced gastrointestinal mucositis[J].Radiation Enteritis，2010（5）：22.

[10]Tracey KJ，Lane F，Hilkens CM，et al.Introduction of toleranceby TNF-treated dentriticcells[J].Lancet，1990，8648（1）：1721-1728.

[11]Eun SH，Lim SM，Jang SE，et al.Lactobacillus sakei K17，an inducer of IL-10 expression in antigen-presenting cells，attenuates TNBS-induced colitis in mice[J].Immunopharmacol Immunotoxicol，2016，38（6）：447-454.

[12]尹衛(wèi)華，夏紅梅，錢小軍，等.沙利度胺對(duì)放射性肺損傷大鼠免疫功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（6）：842-845.

收稿日期：2020-05-18;修回日期：2020-06-04

編輯/成森