原發(fā)性纖毛運動障礙八例臨床特征及誤診分析

賓松濤，閔杰青，譚 力，何 娟，熊京軒，鄧東佳，王 繼

原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia， PCD)是纖毛結(jié)構(gòu)缺陷和(或)運動障礙造成纖毛黏液清除能力降低或喪失的一種疾病，遺傳方式多為常染色體隱性遺傳[1]。PCD屬罕見病，發(fā)病率低(1/40 000～1/22 000)[2-3]。目前我國對PCD患者的基因研究無大數(shù)據(jù)報道，檢索共篩選出9篇文獻，共報道了15例基因變異的PCD中國患者。昆明市兒童醫(yī)院2017年10月—2019年10月收治了10例PCD，其中8例為誤診病例，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 誤診8例中男6例，女2例，男女比例為3∶1；年齡6.4～12.5歲，中位年齡8.3歲。病程5～22個月，平均病程10個月。均無先天性心臟病、免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病。

1.2臨床表現(xiàn) 8例均有0.5～2年不等的咳嗽、咳膿痰癥狀，6例有長期鼻塞、流膿涕癥狀，2例伴有13、15個月的喘息史，2例有化膿性中耳炎病史，2例入院時有發(fā)熱癥狀，熱峰分別為39.1、39.7℃，所有病例無咯血及呼吸困難癥狀。本組高分辨率CT(HRCT)示支氣管擴張8例、鼻竇炎6例、右位心2例；支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)示：銅綠假單胞菌2例，肺炎鏈球菌及卡他莫拉菌各1例，陰性4例。

1.3誤診情況 ①3例因>4周的慢性咳嗽、咳痰癥狀，且痰培養(yǎng)陽性，在外院誤診為兒童遷延性細菌性支氣管炎(protracted bacterial bronchitis, PBB)，誤診時間6～12個月。據(jù)痰培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果予有效抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)，但不久后又反復(fù)。②3例因>4周的咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀，且CT檢查示支氣管擴張，在外院誤診為彌漫性泛支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)，誤診時間8～18個月。經(jīng)3～4個月小劑量阿奇霉素治療無效。③2例因除咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀外，還伴有喘息癥狀13～15個月，在外院誤診為支氣管哮喘，誤診時間12～13個月。經(jīng)長期糖皮質(zhì)激素吸入及間斷抗感染治療后，癥狀有所好轉(zhuǎn)，但總體療效不佳。

1.4確診、治療及預(yù)后 本組病例經(jīng)支氣管鏡活檢取出支氣管黏膜送電鏡檢查示：纖毛結(jié)構(gòu)、數(shù)量正常1例；纖毛結(jié)構(gòu)異常7例，其中輪輻、動力臂顯示不清、缺失4例(圖1a)，纖毛結(jié)構(gòu)退變、內(nèi)微管顯示不清2例(圖1b)；纖毛排列稀疏、紊亂，纖毛橫斷面呈1～2個單微管，部分纖毛呈“7+2”結(jié)構(gòu)1例(圖1c)；黏膜脫落、退變，無纖毛結(jié)構(gòu)1例(圖1d)。2例基因檢測示DNAH5基因雜合變異。8例經(jīng)上述檢查后確診為PCD。確診后治療：①體位引流、主動呼吸訓(xùn)練；②據(jù)痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗菌藥物抗感染治療，若培養(yǎng)陰性則經(jīng)驗性選擇阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療；③霧化吸入乙酰半胱氨酸降低痰液黏稠度；④肺功能示氣流受限時，短期吸入沙丁胺醇。經(jīng)治療后5例咳嗽、咳痰癥狀緩解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰癥狀緩解，但肺功能無明顯改善。

2 討論

2.1對PCD的認識 人體正常的纖毛是運動纖毛，呈“9+2”結(jié)構(gòu)，即由9對外周微管+2個中央微管構(gòu)成，分布于呼吸道上皮、腦室管膜、輸卵管等，其功能障礙導(dǎo)致的疾病即為PCD，表現(xiàn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、慢性鼻竇炎、支氣管炎、肺不張、支氣管擴張、不孕不育、腦積水等[4-6]。因呼吸道黏膜上皮纖毛清除功能障礙可致反復(fù)呼吸道感染，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血、呼吸困難等癥狀[7]。超過50%患者有支氣管擴張表現(xiàn)，嚴重程度與年齡和肺功能相關(guān)[8]，發(fā)現(xiàn)支氣管擴張時需考慮支氣管擴張病因，如先天性支氣管擴張，麻疹、百日咳、腺病毒、肺炎支原體等感染后，哮喘、異物、腫瘤淋巴結(jié)壓迫等阻塞性因素[9]。目前確診PCD主要依靠纖毛活檢電鏡檢查及基因檢測。電鏡下可觀察纖毛的超微結(jié)構(gòu)，如內(nèi)外動力臂異常、放射輻缺失、微管異常等。但有文獻報道，約30%PCD患者纖毛結(jié)構(gòu)無異常，僅能經(jīng)基因檢測確診[10-11]。纖毛超微結(jié)構(gòu)異常也可出現(xiàn)在急性感染期，其超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為纖毛排列紊亂、復(fù)合纖毛、纖毛輪廓皺褶棘突多見，感染控制后6周纖毛結(jié)構(gòu)及功能可恢復(fù)正常[12]。所以纖毛活檢診斷PCD需在有效抗感染治療6周后進行，本組正是在有效抗感染治療6周后進行纖毛活檢的。因基因檢測價格昂貴，所以本組僅2例接受并完成基因檢測，所以未能與文獻進行對比。目前認為33個基因突變可導(dǎo)致PCD[13]，DNAH5及DNA11為最常見變異基因，本組2例基因檢測結(jié)果均為DNAH5基因雜合變異。治療上，PCD患兒存在慢性呼吸道感染，主要病原體為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，與本組病原體基本相似。敏感抗生素、霧化吸入乙酰半胱氨酸及支氣管舒張劑在本病治療中有較好效果。治療后5例咳嗽、咳痰癥狀緩解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰癥狀緩解，但肺功能無明顯改善。

2.2鑒別診斷

2.2.1囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)：CF為常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰及肺部感染，鼻竇黏液增多致慢性鼻竇炎[14-15]，是引起歐美白人兒童支氣管擴張的主要疾病。汗液氯離子測定及囊性纖維化基因檢查對本病診斷很有幫助。

2.2.2原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases， PID)：PID因包括肺部在內(nèi)的多器官反復(fù)感染，而使支氣管擴張的風(fēng)險增加[16-17]。病史、體液免疫因子、淋巴細胞亞群測定有助于本病診斷，基因檢測可確診[18]。

2.2.3PBB:PBB為呼吸道感染性疾病，表現(xiàn)為>4周的咳嗽、咳痰癥狀且肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性，HRCT可見肺紋理增多、模糊，支氣管壁增厚，大多不伴鼻竇炎。因此病慢性感染也可致纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，但感染控制后6周纖毛結(jié)構(gòu)與功能可恢復(fù)正常。PBB患兒是因感染破壞呼吸道上皮所致繼發(fā)改變，經(jīng)抗感染治療可恢復(fù)，而PCD是因纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能先天異常所致，去除感染因素仍不能恢復(fù)正常[19]。故本病診斷可依據(jù)是否有鼻竇炎等伴隨疾病及HRCT、纖毛電鏡、基因檢測等檢查結(jié)果。

2.2.4DPB:DPB是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道彌漫性疾病[20]，病變彌漫性分布并累及呼吸性細支氣管全層，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰和活動后氣促。HRCT檢查可見支氣管擴張，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效。故長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療是否有效及纖毛電鏡檢查、基因檢測結(jié)果可作為鑒別診斷方法。

2.3誤診分析

2.3.1PBB誤診原因：本組誤診為PBB的病例均有>4周的慢性咳嗽，痰培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗生素治療有好轉(zhuǎn)且又反復(fù)發(fā)作，基本符合PBB診斷標準[21]。但大多數(shù)PBB不合并鼻竇炎、中耳炎、右位心等疾病。誤診原因：誤診者對伴鼻竇炎、中耳炎、右位心及反復(fù)發(fā)作的患兒未引起足夠重視，也未仔細鑒別診斷。防范誤診策略：對于鼻竇炎、右位心及反復(fù)發(fā)作的患兒，應(yīng)完善胸部HRCT檢查及病原學(xué)、支氣管黏膜活檢及基因檢查。PBB影像學(xué)多表現(xiàn)為肺紋理增多、模糊，PCD影像學(xué)多表現(xiàn)為典型的支氣管擴張；病原學(xué)方面，PBB肺泡灌洗液培養(yǎng)病原體大多為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，未發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌[22]，PCD肺泡灌洗液培養(yǎng)病原體大多為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌，其中銅綠假單胞菌檢出率高達35%[23]。

2.3.2DPB誤診原因：本組誤診為DPB的病例均有咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀，胸部HRCT提示有支氣管擴張，符合DPB診斷標準。但因接診醫(yī)生對于右位心及反復(fù)發(fā)作者未行鑒別診斷，故本組誤診3例，其中1例為右位心。防范誤診策略：DPB予長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效[24]，當無效時應(yīng)及時行纖毛活檢、基因檢測。

2.3.3支氣管哮喘誤診原因：本組被誤診為支氣管哮喘2例有反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息癥狀，同時伴鼻竇炎，肺功能檢查示中度阻塞性通氣功能障礙，血清學(xué)過敏原檢查提示有塵螨、艾草、牛奶等多種過敏物質(zhì)，總IgE升高。兒童支氣管哮喘診斷標準[25]雖需滿足以上幾條，但還需除外其他原因引起的喘息。誤診者在抗哮喘治療效果不佳時未行鑒別診斷排除其他疾病引起的喘息。防范誤診策略：每次單獨使用支氣管舒張劑無效需加用抗菌藥物聯(lián)合治療才有效時應(yīng)考慮是否誤診，需進一步行胸部HRCT、肺泡灌洗液培養(yǎng)、支氣管黏膜活檢、基因檢測等鑒別。