食管癌的免疫治療新進(jìn)展

郭世坤，肖鑠洋，李青山

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，河北承德 067000）

食管癌是全球發(fā)病率第八位的癌癥，我國(guó)食管癌新發(fā)和死亡病例占全球一半以上，食管鱗癌約占我國(guó)食管癌的90%[1]，其發(fā)生與飲食習(xí)慣、遺傳因素、生活環(huán)境有著密切的聯(lián)系，晚期食管癌預(yù)后很差，5年存活率僅為18.8%[2]。隨著近年來(lái)免疫治療的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸[3]。針對(duì)PD-1 /PD-L1通路的單克隆抗體在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中取得了令人振奮的療效[4-5]。隨著KEYNOTE-181研究結(jié)果的公布，確立了帕博利珠單抗（Pembrolizumab）二線治療晚期食管鱗癌的地位，抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1藥物在食管癌中適應(yīng)證為經(jīng)一種及以上全身治療、PD-L1 CPS≥10的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。因此，免疫治療有望為晚期食管鱗癌的治療帶來(lái)新的希望。本文對(duì)食管鱗癌的免疫治療做一綜合性描述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑機(jī)制

T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互作用，T細(xì)胞免疫應(yīng)答受T細(xì)胞中活化信號(hào)和抑制信號(hào)之間的平衡調(diào)節(jié)。有研究顯示兩種免疫應(yīng)答受體在T細(xì)胞上表達(dá)，分別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）[6]。CTLA-4是T細(xì)胞表面表達(dá)一類共刺激分子，作用是抵抗并抑制 CD28，CD28是一種活化的T細(xì)胞共刺激受體，從根本上調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的誘導(dǎo)階段[7]。盡管CD28傳導(dǎo)可大大增強(qiáng)T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致T細(xì)胞被激活，但 CTLA-4抑制CD28的活性，導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞失活[8]?？笴TLA-4藥物的作用是競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合CTLA-4受體，解除CD28的抑制，激發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞活性，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤效果。PD-1是一種來(lái)自 CD28 家族的抑制性受體，其在各種免疫細(xì)胞上表達(dá)，包括T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）、單核細(xì)胞和 B細(xì)胞。程序性死亡配體1（PDL1）是目前唯一已知的PD-1配體，據(jù)報(bào)道，PD-L1配體主要在腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)，T細(xì)胞膜上的PD-1受體與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1配體結(jié)合，可激活PD-1/PD-L1通路，從而阻止T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，達(dá)到免疫逃逸[9]。因此，使用PD-1/PD-L1的抗體阻斷該信號(hào)通路，可恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞的功能，改善免疫抑制，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

2 食管鱗癌的抗CTLA-4治療

2.1 替西木單抗（Tremelimumab）

它是一種抗 CTLA-4單克隆IgG2抗體，已在包括惡性黑色素瘤、肝癌、腸癌和惡性間皮瘤在內(nèi)的多種腫瘤中進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)晚期胃及食管腺癌具有一定的抗腫瘤作用。在一項(xiàng)單中心、非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中報(bào)告了替西木單抗治療胃及食管腺癌的數(shù)據(jù)[10]。該研究納入標(biāo)準(zhǔn)為至少接受了一種鉑類化學(xué)療法后失敗的患者，共有18位患者參加了該研究。受試者每3個(gè)月接受一次替西木單抗治療，并每3個(gè)月評(píng)估療效，直到疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，1例患者部分緩解（PR），4例患者穩(wěn)定（SD），其余患者為進(jìn)展，中位OS為4.8個(gè)月，客觀緩解率為5%。雖然替西木單抗在具有部分緩解的受試者中顯示出持久的抗腫瘤作用，但是總體結(jié)果表明，替西木單抗單一藥物的療效不如晚期胃及食管腺癌的二線治療療效，在食管鱗癌中的作用尚為未知。

2.2 伊匹木單抗（Ipilimumab）

它是抗CTLA-4的IgG2單克隆抗體。2011年，CTLA-4抑制劑伊匹木單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為首個(gè)用于黑色素瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT01585987）中報(bào)道了伊匹木單抗在PF（5-FU+順鉑）方案一線化療后治療胃或胃食管交界性腺癌的療效[11]，一組接受伊匹木單抗治療，另一組接受PF（5-FU+順鉑）方案化療。結(jié)果：兩組之間的總生存期（OS）沒(méi)有顯著差別，在食管癌中的作用還有待探索。

3 PD-1/ PD-L1抑制劑與食管鱗癌的治療

3.1 納武利尤單抗（Nivolumab）

它是一種抗 PD-1的人IgG4單克隆抗體，已獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，適用于單一藥物或與伊匹木單抗聯(lián)合治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤、鉑類藥物化療時(shí)（或之后）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，以及抗血管生成治療后的晚期腎細(xì)胞癌患者[12]。美國(guó)于2018年進(jìn)行了一項(xiàng)單臂、多中心的2期臨床研究（ONO-4538-07），以評(píng)估氟尿嘧啶、鉑類和紫杉烷類化合物等化療藥物失敗后，二線使用納武利尤單抗治療晚期食管鱗癌的效果[13]。該研究不需要檢測(cè)患者的PD-L1表達(dá)數(shù)量，在該研究中，納武利尤單抗表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，客觀緩解率（ORR）為17%，盡管中位無(wú)進(jìn)展生存較短（1.5個(gè)月），但中位總生存明顯更長(zhǎng)（最長(zhǎng)10.8個(gè)月）。在該結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)行的3期試驗(yàn)（也稱為 ONO-4538-24/ CA209-473- ATTRACTION-3試驗(yàn)），比較納武利尤單抗與化療對(duì)晚期食管鱗癌的療效和安全性（NCT02569242）。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS），在2019年10月Ono Corporation宣布的最終結(jié)果中，納武利尤單抗治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%（HR=0.77，95%CI:0.62～0.96，p=0.019），中位OS延長(zhǎng)2.5個(gè)月，為10.9個(gè)月（95%CI:9.2～13.3）vs 8.4個(gè)月（95%CI:7.2～9.9）。提示納武利尤單抗在總生存期上較化療有著顯著的改善[14]。

3.2 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

它是針對(duì) PD-1的人源化 IgG4單克隆抗體，目前獲批的有14個(gè)腫瘤21個(gè)適應(yīng)證。在食管癌的治療中，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）、經(jīng)一線或多線全身治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者。此次獲批基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-180研究。在2期臨床研究（KEYNOTE-180）中[15]，入組了121例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，這些患者在既往至少兩次全身治療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)是ORR（總緩解率）和 DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）。結(jié)果顯示，在PD-L1 CPS≥10的35例晚期食管鱗癌患者中，ORR 為20%；在7例緩解患者中，DoR范圍為4.2～25.1個(gè)月，5例（71%）患者緩解6個(gè)月或6個(gè)月以上，3例（57%）患者緩解12個(gè)月或12個(gè)月以上。在3期臨床研究（KEYNOTE-181）中，納入了628例全身治療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、食管腺癌或胃食管連接部腺癌患者?；颊唠S機(jī)分為帕博利珠單抗（200mg，每3周1次）和化療（紫杉醇、多西他賽、伊立替康）兩組。結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）的晚期食管鱗癌患者中，有68例（80%）和72例（88%）患者分別接受了帕博利珠單抗治療和化療，兩組中位OS分別為10.3個(gè)月和6.7個(gè)月（HR=0.64，95%CI:0.46,0.90），中位PFS分別為3.2個(gè)月和2.3個(gè)月（HR=0.66，95%CI:0.48,0.92），ORR分別為22%和7%，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間分別為9.3個(gè)月和7.7個(gè)月[16]。提示免疫治療組可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期。

3.3 卡瑞利珠單抗（SHR-1210）

它是針對(duì) PD-1的人源化 IgG4單克隆抗體，目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證為既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)、難治性、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。在一項(xiàng)晚期食管鱗癌的二線治療研究中，納入人群是既往一線化療失敗的晚期食管鱗癌患者，其中228例患者接受卡瑞利珠單抗治療，220例患者接受化療，研究終點(diǎn)是總生存，結(jié)論：接受卡瑞利珠單抗單藥治療比接受化療能顯著延長(zhǎng)患者的生存期[17]。除了在二線單藥治療的突破外，在一線治療聯(lián)合治療上，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼與化療的一線作為晚期食管鱗癌臨床治療研究也取得了不錯(cuò)的成績(jī)[18]。該晚期食管鱗癌一線治療研究納入了30例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，給予卡瑞利珠單抗200mg、脂質(zhì)體紫杉醇150mg/m2（day1）、奈達(dá)鉑50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg/m2（day1～14）治療，每14天重復(fù)給藥治療，最多6～9個(gè)周期，隨后用卡瑞利珠單抗、阿帕替尼或兩者同時(shí)進(jìn)行維持治療。30例患者的總有效率高達(dá)80%，DCR（疾病控制率）高達(dá)96.7%，PFS和OS的數(shù)據(jù)尚未成熟，但是從近期結(jié)果顯示出的良好獲益來(lái)看，遠(yuǎn)期的結(jié)果也令人期待。

4 癌癥疫苗與食管鱗癌的治療

癌癥疫苗通過(guò)刺激腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞，加強(qiáng)人體識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的能力，盡管已進(jìn)行了許多臨床癌癥疫苗試驗(yàn)[19-21]，但目前只有宮頸癌疫苗通過(guò)了美國(guó)食品與藥品管理局一個(gè)顧問(wèn)委員會(huì)全票通過(guò)允許上市的建議。宮頸癌疫苗的作用機(jī)制是注射人乳頭瘤病毒亞型（HPV），使身體對(duì)HPV產(chǎn)生免疫力。而食管鱗癌并沒(méi)有明確的病因，為了增強(qiáng)癌癥疫苗的臨床功效，有必要開(kāi)發(fā)新方法，例如與免疫治療結(jié)合，增強(qiáng)癌癥抗原特異性 CTL的作用，以克服癌細(xì)胞的異質(zhì)性[22]，因此，值得進(jìn)一步的探索。

5 展望

目前，免疫療法已成為腫瘤治療的重要治療手段，同時(shí)還有許多臨床試驗(yàn)正在評(píng)估免疫治療作為單一藥物治療、聯(lián)合治療及輔助治療食管癌的效果及安全性。

細(xì)胞毒性藥物在食管鱗癌的治療中效果較差。一線治療主要基于紫杉烷類和鉑類藥物，由于毒副作用較大，患者常常難以耐受。盡管二線治療有多種選擇，但生存期很難有顯著性的延長(zhǎng)。在靶向治療中，還沒(méi)有靶向藥物可以延長(zhǎng)在食管癌3期臨床試驗(yàn)的生存期。在免疫治療中，有報(bào)道PD-1/PD-L1在食管癌組織中存在較高的陽(yáng)性表達(dá)率[23]，這使食管鱗癌具備適合免疫治療的生物學(xué)特性。隨著帕博利珠單抗二線治療晚期食管鱗癌的陽(yáng)性結(jié)果獲得FDA的批準(zhǔn)，帕博利珠單抗成為用于食管鱗癌患者的首個(gè)PD-1藥物，使食管鱗癌的免疫治療有了一個(gè)良好的開(kāi)端。放化療是食管鱗癌的重要治療手段，有研究顯示，放化療可以提高食管癌患者的PD-L1表達(dá)水平，明顯高于未經(jīng)放化療的對(duì)照組，且PD-L1增加水平與放療劑量呈正相關(guān)[24]。因此，如果將PD-1/抗PD- L1抗體藥物與放化療聯(lián)合治療或者將PD-1/抗PD- L1抗體藥物及CTL-4藥物結(jié)合使用會(huì)有更強(qiáng)的協(xié)同作用，從而進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。目前已有多項(xiàng)免疫治療聯(lián)合其它治療用于晚期食管癌的研究中，如帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療在晚期食管癌中療效的研究KEYNOTE-590，帕博利珠單抗聯(lián)合放療的Ⅰ期研究NCT02642809及Ⅱ期研究NCT02830594，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗或西妥昔單抗的研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的研究，其結(jié)果都值得期待，這也是未來(lái)腫瘤綜合治療的一個(gè)大方向。

總體而言，免疫療法已經(jīng)是癌癥治療中一種重要治療方法，相信在不久的將來(lái)，隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)與腫瘤微環(huán)境相互作用的進(jìn)一步研究，會(huì)有越來(lái)越多的數(shù)據(jù)證實(shí)免疫療法在食管鱗癌治療中的價(jià)值。