乳糜瀉及其相關(guān)檢測(cè)方法的臨床研究進(jìn)展

孟遠(yuǎn)航

（西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068）

乳糜瀉[1]是有遺傳易感性的人群對(duì)飲食中的麩質(zhì)（小麥、大麥和黑麥的儲(chǔ)存蛋白）產(chǎn)生的一種免疫性疾病，可表現(xiàn)出多種癥狀，包括典型的胃腸道癥狀（如腹瀉、腹痛、腹脹、體重減輕）和非胃腸道異常（如肝功能異常、貧血、皮膚疾患等多種多樣的表現(xiàn)），但是許多乳糜瀉患者也可能無任何癥狀，目前通過檢測(cè)血清中的乳糜瀉特異性抗體可以發(fā)現(xiàn)潛在的乳糜瀉患者，十二指腸粘膜活檢為乳糜瀉的確診手段，乳糜瀉的治療主要是進(jìn)行無麩質(zhì)飲食（GFD，Gluten Free Dite），這需要對(duì)患者進(jìn)行教育和隨訪，持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)癥狀的患者應(yīng)復(fù)查其原始診斷以排除其他疾病，確認(rèn)GFD無麩質(zhì)污染，并進(jìn)行血清學(xué)檢查以確認(rèn)患者GFD的依從性。本病在我國(guó)報(bào)道少見，在國(guó)外報(bào)道較多，但最近研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的乳糜瀉患者只是冰山一角，本文就乳糜瀉的病因、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及相關(guān)檢測(cè)方法的一些進(jìn)展做一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

（1）造成乳糜瀉的主要環(huán)境因素是麩質(zhì)，麩質(zhì)是兩種儲(chǔ)存蛋白的復(fù)合物，它們分別是麥醇溶蛋白和麥谷蛋白，麩質(zhì)因其彈性而在面包制作中受到青睞，它富含谷氨酰胺和脯氨酸，這些氨基酸被胃、胰腺和刷狀邊緣肽酶不完全消化，留下了長(zhǎng)達(dá)33個(gè)氨基酸的多肽，這些多肽通過跨細(xì)胞或旁細(xì)胞途徑進(jìn)入小腸固有層，在受影響的個(gè)體中，發(fā)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，該反應(yīng)依賴于麥醇溶蛋白分子被乳糜瀉的主要自身抗原酶谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（TTG，Tissue Transglutaminase）脫酰胺化，脫酰胺作用增加了麥醇溶蛋白的免疫原性，促進(jìn)其與抗原呈遞細(xì)胞上的人類白細(xì)胞抗原DQ2（HLA-DQ2,Human Leukocyte Antigen-DQ2）或HLADQ8分子結(jié)合，然后將麥醇溶蛋白肽呈遞給與麥醇溶蛋白反應(yīng)的CD4+T細(xì)胞，在此過程中，通過未知的機(jī)制產(chǎn)生了針對(duì)TTG、麥醇溶蛋白和肌動(dòng)蛋白的抗體，而這些抗體會(huì)導(dǎo)致腸道及腸道外相關(guān)表現(xiàn)。

（2）遺傳成分對(duì)乳糜瀉的發(fā)展非常重要。幾乎100%的乳糜瀉患者擁有HLA II類基因HLA-DQA1和HLA-DQB1的特定變體。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，發(fā)生乳糜瀉最顯著的危險(xiǎn)因素是人類白細(xì)胞抗原風(fēng)險(xiǎn)基因的數(shù)量[2]。

（3）基因、飲食和微生物之間的復(fù)雜相互作用可能對(duì)于乳糜瀉的發(fā)展以及潛在的預(yù)防或治療措施的產(chǎn)生有著至關(guān)重要的作用。橫斷面研究表明，腹腔疾病患者的腸道微生物群發(fā)生了改變，未治療的乳糜瀉患者患者的糞便中雙歧桿菌的濃度明顯高于健康成年人[3]。

（4）其他包括出生季節(jié)、選擇性剖腹產(chǎn)、兒童輪狀病毒和成人彎曲桿菌感染也是該病發(fā)展的危險(xiǎn)因素[4]。

2 流行病學(xué)

據(jù)美國(guó)胃腸病雜志的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，乳糜瀉在人群中的發(fā)病率大約為1%。最近的一項(xiàng)薈萃分析[5]估計(jì)，亞洲的乳糜瀉患病率為0.6%，非洲為0.5%，南美洲為0.4%。人種的差異對(duì)乳糜瀉的患病率也有著顯著影響。近20世紀(jì)末，隨著對(duì)乳糜瀉的血清學(xué)檢測(cè)的引入使診斷乳糜瀉更加有效和經(jīng)濟(jì)，乳糜瀉診斷率的上升同時(shí)也促使了發(fā)病率的上升。

3 臨床表現(xiàn)

乳糜瀉臨床表現(xiàn)有典型的癥狀及非典型癥狀，這些癥狀可在兒童或者成年期出現(xiàn)。典型的癥狀包括慢性腹瀉、體重減輕和發(fā)育不良[6]，其中慢性腹瀉是最常見的癥狀，這是由于小腸損傷后，吸收表面積的損失，消化酶的減少，以及相應(yīng)的微量營(yíng)養(yǎng)素如脂溶性維生素、鐵等吸收障礙引起的，此外，炎癥通過引起液體的凈分泌增加，加劇了吸收不良的癥狀，從而導(dǎo)致腹瀉。常見的非典型癥狀包括缺鐵性貧血、慢性疲勞、頭痛、和骨質(zhì)疏松等，甚至存在抑郁等精神癥狀。

4 診 斷

（1）成人乳糜瀉的診斷需要乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)和十二指腸活檢取樣相結(jié)合。目前國(guó)家健康與保健研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[6]指南推薦對(duì)高危成人進(jìn)行乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)。組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體IgA（IgA-tissue transglutaminase antibodies，IgA-TTG）濃度的測(cè)定因其高度的敏感性及其陰性預(yù)測(cè)的價(jià)值，所以目前仍被作為一線篩查試驗(yàn)。然而，如果（tissue transglutaminase，IgA-TTG）呈弱陽性，應(yīng)進(jìn)行基內(nèi)膜抗體（Endomysial Antibodies，EMA)檢測(cè)，因其具有很高的特異性（95%）。值得注意的是，EMA測(cè)試使用的基質(zhì)來源于猴子的食道或人類臍帶，所以 EMA測(cè)試較為昂貴，并且測(cè)試結(jié)果與測(cè)試者的主觀性相關(guān)。IgA缺乏癥患者不產(chǎn)生IgA-TTG或IgA-EMA抗體，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，因此，應(yīng)結(jié)合血清學(xué)檢測(cè)總IgA濃度。對(duì)于IgA缺乏癥的患者，可以檢測(cè)IgG-TTG、IgGEMA、IgG-去酰胺化麥膠蛋白肽。在做血清學(xué)檢測(cè)之前，患者需進(jìn)行谷蛋白激發(fā)試驗(yàn)，即檢測(cè)前進(jìn)食含谷蛋白的食物。文獻(xiàn)表明[7]，很小劑量的谷蛋白即可引起乳糜瀉患者的血清學(xué)和組織學(xué)的改變（每天進(jìn)食大于3 g的谷蛋白，持續(xù)2周,或每天進(jìn)食大于10 g的谷蛋白，持續(xù)18天）。

（2）目前確診乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)仍為十二指腸粘膜活檢，活檢可見嚴(yán)重的乳糜瀉患者小腸黏膜管腔表面的絨毛完全喪失，黏膜表面平坦，以脊?fàn)钔黄鸷痛罅侩[窩開口為主。十二指腸活檢率的異質(zhì)性可能與內(nèi)鏡醫(yī)師決策過程的差異有關(guān)[8]，從而對(duì)乳糜瀉的患病率和隨后的管理產(chǎn)生巨大影響。

（3）相關(guān)文獻(xiàn)表明，一些與代謝組學(xué)相關(guān)的研究和其他近期的標(biāo)志物可以檢測(cè)到乳糜瀉患者的飲食受到了麩質(zhì)污染，如在攝入麩質(zhì)6-48小時(shí)后的尿液樣本中可檢測(cè)到谷蛋白免疫原性肽（GIP，Gluten Immunogenic Peptides），基于尿中麩質(zhì)檢測(cè)可作為一種有用的臨床監(jiān)測(cè)手段來跟蹤患者的依從性[9]。

5 治 療

乳糜瀉的主要治療方法仍然是堅(jiān)持無谷蛋白飲食[1]。通常在血清學(xué)指標(biāo)和十二指腸絨毛萎縮恢復(fù)正常之前，患者的癥狀就已改善，一般需要數(shù)天或數(shù)周的時(shí)間。盡管無谷蛋白飲食在大多數(shù)患者中是有效的，但它仍存在許多困難，一方面無谷蛋白食品要貴得多，另一方面，無谷蛋白食品制作要求嚴(yán)格，很容易受到麩質(zhì)的污染，因此，患者的依從性常常受到影響。

6 討 論

盡管目前乳糜瀉的診斷率有所提高，但仍需要大量的研究來更好地了解其發(fā)病機(jī)制并改善對(duì)該疾病的治療方法。乳糜瀉疾病的病理生理學(xué)進(jìn)展可以為疾病發(fā)展的高危個(gè)體提供預(yù)防策略。非飲食療法的發(fā)展可能會(huì)減輕無意中接觸到谷蛋白的乳糜瀉患者的癥狀，而無谷蛋白飲食的有效替代可以極大地提高那些對(duì)于無谷蛋白飲食依從性較差的患者的生活質(zhì)量。血清學(xué)檢測(cè)方法較多，但有一定局限性，確診仍需十二指腸活檢。食品中谷蛋白檢測(cè)技術(shù)和近期谷蛋白暴露監(jiān)測(cè)技術(shù)（如糞便或尿液中谷蛋白肽的檢測(cè)）可以增強(qiáng)未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，并可能對(duì)患者的日常活動(dòng)具有重要價(jià)值。