腦小血管病與腸道菌群相關(guān)性研究進(jìn)展

湯倩倩，邵風(fēng)陽

（1.江蘇省人民醫(yī)院浦口分院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210031；2.江蘇省連云港長壽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222000）

腦小血管病（cerebral small vessel disease CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像學(xué)和病理綜合征，在我國CSVD引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25～50%，65～69歲人群無癥狀腔隙性梗死為38%，85歲以上75%,在65～69歲人群中腦白質(zhì)高信號發(fā)現(xiàn)率從55%上升到95%,80歲以上人群中，100%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，60-69人群中腦微出血發(fā)現(xiàn)率為17.8%，80歲以上為38.5%；是認(rèn)知功能障礙最常見的原因之一。它引起的認(rèn)知功能障礙占血管性癡呆的36%～67%[1-2]。近年來研究腸道菌群與肥胖、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓有明顯相關(guān)性?，F(xiàn)綜述其研究進(jìn)展。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是寄居于腸道內(nèi)并與宿主共生的多種微生物群落的總稱，有真菌、病毒和細(xì)菌等。其中98%為細(xì)菌，重量為0.2～2 kg，種類有500多種，有1014個集落形成單位，近似于人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，基因數(shù)目是人類基因的150倍[3]，目前腸道菌群的研究方法多，也較成熟，極大的豐富了人們對腸道菌群的認(rèn)識：在人體內(nèi)發(fā)揮著各種生理功能。合成了人體代謝所需的35%以上的酶類、參與了三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝和維生素的合成。腸道菌群在腸道黏膜表面形成一道保護(hù)性的生物屏障，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞分泌防御素及IgA、降低致病菌的定植并抑制其與腸道上皮細(xì)胞的結(jié)合和侵入，對維護(hù)人體正常免疫系統(tǒng)的功能的發(fā)育與成熟具有重要作用。

2 腸道菌群與肥胖

2004年美國學(xué)者給無菌小鼠移植了正常的腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植菌群以后小鼠食欲下降，但脂肪積累卻多。2012年，國內(nèi)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)陰溝腸桿菌B29菌株與肥胖有關(guān)，實驗發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌是肥胖患者腸道里的優(yōu)勢菌，通過干預(yù)措施降低這種病菌在患者腸道內(nèi)的數(shù)量，患者的體重也會迅速下降，高血糖、高血壓和高血脂等也得到恢復(fù)，,如果把陰溝腸桿菌B29菌株接種到無菌小鼠體內(nèi)后，小鼠就發(fā)生嚴(yán)重的肥胖癥和糖尿病的早期癥狀及胰島素抵抗[4]。有人研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群腸道中的厚壁菌比例較消瘦者顯著升高，而擬桿菌則表現(xiàn)相反的趨勢[5]，腸道菌群基因數(shù)量減少與肥胖者嚴(yán)重的代謝異常相關(guān)。腸道微生物不僅對后天所引起的肥胖起作用，對遺傳性肥胖也有作用[6]，腸道菌群致肥胖的機(jī)制可能是:（1）腸道菌群通過發(fā)酵食物中難消化的多糖，增加了腸道單糖和短鏈脂肪酸的吸收，為宿主提供更多的能量；（2）調(diào)節(jié)宿主Fail等基因的表達(dá)，增加宿主的能量存儲，（3）腸道菌群產(chǎn)生慢性炎癥，有調(diào)節(jié)膽汁酸及膽堿的代謝的作用；（4）調(diào)節(jié)腸肽激素的分泌，改變腸道屏障功能，腸道菌群發(fā)酵多糖產(chǎn)生的碳水化合物進(jìn)入肝臟和脂肪細(xì)胞，增加三酰甘油的合成和堆積。（5）調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。

3 腸道菌群與2型糖尿病

研究證明腸道菌群與2型糖尿病密切相關(guān)，是導(dǎo)致2型糖尿病的又一可能病因需要進(jìn)一步研究。許多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腸道內(nèi)厚壁菌門和梭狀芽孢桿菌類的比例下降，擬桿菌和β-變形菌的比例增加，產(chǎn)生丁酸的腸道菌群減少而各種致病菌卻增加。腸道菌群影響人體代謝與胰島素敏感性，通過對277個非糖尿病的丹麥人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗個體血清中支鏈氨基酸的含量升高，檢測腸道菌群發(fā)現(xiàn)蓋普氏菌與普通擬桿菌是主要合成支鏈氨基酸的腸道細(xì)菌,它們與胰島素抵抗的狀態(tài)正相關(guān)，腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌通過釋放脂多糖與巨噬細(xì)胞的CD14/TLR4受體結(jié)合可增加促炎因子的釋放，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這些慢性炎癥邀請你胰島B細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損與功能障礙和B細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島素分泌不足；同時炎癥因子能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙，使胰島素在人體組織細(xì)胞中出現(xiàn)轉(zhuǎn)運障礙引起胰島素抵抗。Zhao[7]發(fā)現(xiàn)某種腸道細(xì)菌可通過減少血漿脂多糖含量來改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)。該菌大約占人體腸道微生物組成的3～5%，在糖尿病患者中數(shù)量明顯減少，小鼠身上應(yīng)用該菌后，能改善糖耐量和胰島素敏感性；給小鼠高膳食纖維飲食后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有79個菌株沒有變化，47個菌株發(fā)生顯著降低，有15個菌株被富集，這15個菌株來源于3個門，均產(chǎn)生乙酸，其中5個還能產(chǎn)生丁酸，乙酸和丁酸可以直接刺激腸上皮L細(xì)胞分泌更多的姨高血糖素樣肽（GLP-1），GLP-1刺激β細(xì)胞分泌更多的胰島素，這些細(xì)菌的豐富和多樣性越高，血糖改善越好；下降的47個菌株中有一些是產(chǎn)生吲哚和硫化氫細(xì)菌，有一些是產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌，吲哚和硫化氫的減少就減輕了這兩種物質(zhì)對L細(xì)胞分泌GLP-1的抑制作用；內(nèi)毒素減少使體內(nèi)炎癥水平降低，提高了胰島素受體的敏感性，這47個菌株下降越明顯，血糖下降也就越理想。腸道菌群影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展還有另外的途徑如調(diào)節(jié)腸道黏膜通透性、膽汁酸代謝、對神經(jīng)系統(tǒng)和激素分泌等有一定的作用。

4 腸道菌群與動脈粥樣硬化

腸道菌群與動脈粥樣硬化（AS）的相關(guān)性研究是臨床AS的熱點，通過對AS病人和健康人體內(nèi)的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，AS病人柯林斯菌屬較豐富，健康人優(yōu)桿菌、羅氏菌屬及擬桿菌較豐富;對12例有癥狀的頸AS斑塊患者和12例性別和年齡相匹配的健康者的糞菌進(jìn)行宏基因組檢測，結(jié)果顯示患者組富含編碼肽聚糖生物（與炎癥相關(guān)）合成的基因，健康者富含參與抗炎分子的八氫番茄紅素脫氫酶基因。腸道菌群致AS的可能機(jī)制是：（1）菌體死亡后釋放出的脂多糖( LPS)與其他細(xì)菌碎片能夠移位到靶組織如血液、肝臟、脂肪細(xì)胞和血管壁，LPS與其受體CD14形成復(fù)合物并被免疫細(xì)胞表面Toll樣受體4識別, 從而干擾免疫系統(tǒng)，誘發(fā)系統(tǒng)性慢性炎癥等而促發(fā)AS的形成；（2）腸道菌群還調(diào)控宿主體內(nèi)大約10%的可轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)，影響機(jī)體的免疫、增殖、代謝，對AS的環(huán)境因素和遺傳因素產(chǎn)生雙重影響；（3）腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）促進(jìn)AS的形成，腸菌將膽堿類食物代謝成三甲胺（TMA），由腸道吸收進(jìn)入肝臟，在肝臟中被黃素單氧化酶氧化成TMAO，TMAO阻止膽固醇從巨噬細(xì)胞內(nèi)流出，使膽固醇在巨噬細(xì)胞不斷積累形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮內(nèi)積累形成AS；TMAO可促進(jìn)B類清道夫受體CD36和SRA的細(xì)胞表達(dá)，增加泡沫細(xì)胞形成，TMAO通過抑制膽汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白在肝臟的表達(dá)，抑制膽汁酸合成，減少膽固醇從體內(nèi)清除有利于AS的發(fā)生；

5 腸道菌群與高血壓

2015年Yang等報道腸道菌群失調(diào)與高血壓相關(guān)，到目前為止腸道菌群與高血壓研究方興未艾，國內(nèi)有人正在進(jìn)行糞菌膠囊對高血壓進(jìn)行干預(yù)的研究，有望出現(xiàn)好結(jié)果。原發(fā)性高血壓大鼠糞便菌群變異大大超過正常大鼠，產(chǎn)生脂類和丁類的菌群減少，厚壁菌門與抑桿菌門（F/B）比值增加5倍，腸道菌群的多樣性和均勻分布程度及每毫升DNA含量均明顯減少，在對196例健康人群與高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓前期組與高血壓組人群中腸道微生物基因數(shù)與多樣性均較健康組明顯降低，普氏菌和克雷伯菌在高血壓前期和高血壓組中顯著富集。相反地，健康人群有益菌富集，在高血壓前期和高血壓組中有益菌是降低的。Adnan等發(fā)現(xiàn)移殖來自自發(fā)性高血壓小鼠的腸道菌群后,正常血壓小鼠厚壁菌門與擬桿菌門比值增高,同時其血壓明顯升高,因此可見腸道菌群紊亂可導(dǎo)致自發(fā)性高血壓；在鹽敏感性高血壓動物實驗中，高鹽飲食使腸道菌群豐度，乳桿菌屬細(xì)菌明顯減少，能使腸道菌群產(chǎn)生更多致病性TH17細(xì)胞，使血壓升高加重，向試驗小鼠注射鼠乳桿菌/嗜酸乳桿菌，可使小鼠體內(nèi)TH17細(xì)胞數(shù)正?；?，血壓下降，減輕高血壓的嚴(yán)重程度[8]。在阻塞性睡眠呼吸暫停所致高血壓的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生乳酸的菌屬增多，真桿菌數(shù)量卻成倍減少，真桿菌是把乳酸轉(zhuǎn)換成丁酸腸道細(xì)菌。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓的大鼠模型中，產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的腸菌較少，腸道菌群豐富性下降，F(xiàn)/B比值升高。除次之外，還可以通過產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物對宿主的血壓產(chǎn)生影響。如短鏈脂肪酸（SCFAs）、TMAO、膽汁酸（BAs）、硫化氫（H2S）等，SCFAs是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，與血壓水平具有顯著相關(guān)性，影響高血壓的發(fā)生發(fā)展[9]，，SCFAs調(diào)控血壓是通過激活細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體41（GPR41）和嗅覺受體78（Olfr78）起作用的；TMAO盡管對AS的形成和血小板聚集起促進(jìn)作用，增加血栓形成風(fēng)險、還會使血壓升高；BAs包括脫氧膽酸和石膽酸，影響人體脂肪和脂肪溶解分子的吸收，抑制11-BHSD，介導(dǎo)假性醛固醇增多效應(yīng)而血壓升高。在人體腸道的硫酸鹽還原菌中，有脫硫弧菌屬、脫硫桿菌屬、脫硫球莖菌屬、脫硫腸狀菌屬等，通過硫酸鹽為底物生成大量H2S。H2S調(diào)節(jié)ATP敏感離子通道來影響血壓，如給高血壓大鼠體內(nèi)注射生理鹽水和硫化鈉（H2S供體），能明顯降低高血壓大鼠的平均動脈血壓。

6 小 結(jié)

隨著腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在CSVD危險因素中的研究深入，人們對CSVD的認(rèn)識也會不斷的修正和擴(kuò)展，在已發(fā)表的腸道菌群與CSVD危險因素中的相關(guān)性研究文獻(xiàn)中，只報道了病人與健康人之間的菌群差別，涉及到因果關(guān)系和分子機(jī)制的研究較少。對腸道菌群與CSVD的幾種主要危險因素如肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓的關(guān)系認(rèn)識要從相關(guān)走向因果，才能精準(zhǔn)的應(yīng)用相關(guān)聯(lián)的益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等來干預(yù)CSVD危險因素。期望未來的研究能成為防治CSVD的新途徑之一。