高度近視遺傳學和基因定位研究進展

朱 竑，沈 曄*

（浙江大學附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310016）

高度近視又稱病理性近視，一般是由于眼基質(zhì)的改變和眼軸的延長等所引起的視力下降。高度近視在人群中的發(fā)病率約為1%，該疾病是使人致盲的一個重要原因。高度近視常伴有其他并發(fā)癥，比如弱視、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體混濁 、視網(wǎng)膜脫離[1]。高度近視具有很強烈的遺傳性質(zhì)，并且在不同種族中也具有差異[2]父母患有高度近視也會增加子女患病幾[3]。高度近視一般會使眼部發(fā)生一些異變，進而容易造成眼部疾病，甚至可能會引起一些全身疾病。在本文，我們就高度近視的遺傳和基因定位研究進行綜述。

1 高度近視的遺傳因素和遺傳模式

對高度近視進行研究的歷史有一百多年，但是截至到目前，具體原因尚未有明確的定論。目前很多研究和醫(yī)學實踐認為，高度近視的產(chǎn)生是有多因素所造成的。Lopes等[3]發(fā)現(xiàn)并非所有高度近視都是遺傳造成的環(huán)境也是一個重要因素。環(huán)境因素包括包括學習習慣、戶外活動或曬陽光的暴露時間、過度使用電子設(shè)備等問題。

高度近視基因遺傳包括常染色體隱性、常染色體顯性、X連鎖隱性遺傳等方式。目前認為，常染色體隱性遺傳[2]。高度近視也是某些其他疾病, 如 Stickler 綜合征(I 型、II型)、Marfan 綜合征、Knoblo ch 綜合征、青少年進行性青光眼和其他一些全身性疾病的伴隨或繼發(fā)表現(xiàn)。

2 高度近視遺傳學和基因定位研究方法

2.1 全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study，GWAS)

自2006年以[4]，GWAS為高度近視研究帶來新的發(fā)展，其原理基于常見疾病-常見變異假說（CD-CV），通過全基因組SNP分析，找出對照組與實驗組間不同SNP位點，通常需要大量的樣本[5]。Nakanishi等[6]應(yīng)用此方法在研究日本高度近視人群中發(fā)現(xiàn)了BLID（11q24.1）與高度近視的相關(guān)性。Li等[7]通過對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)位于4q25的MYP11。Shi等[8]發(fā)現(xiàn)位于13q12的MIPEP。

2.2 全外顯子組和全基因組測序

與GWAS不同的是，全外顯子組測序(WES)和全基因組測序(WGS)更適合于研究罕見變異。外顯子能夠直接參與基因的翻譯，但只占總基因組的1%左右。其原理基于常見疾病-罕見變異假說（CD-RV），認為復(fù)雜疾病的遺傳因素主要由眾多罕見變異構(gòu)成。Shi等[9]發(fā)現(xiàn)MYP21上的ZHF644與高度近視相關(guān)。Xiao等[10]在女性高度近視發(fā)現(xiàn)X連鎖突變基因ARR3。

隨著測序成本的不斷降低，CD-RV與CD-CV兩種原理結(jié)合，加大樣本量，綜合探究疾病的生物學基因，通過多階段驗證，層層篩選基因，再進行功能驗證的策略將會成為未來研究的主流。

3 高度近視候選基因篩查和基因定位

3.1 MYP1基因,MYP13基因,MYP14基因

MYP1，MYP13,MYP14為高度近視X連鎖遺傳基因。MYP1是第一個被發(fā)現(xiàn)的高度近視基因1990年Schwartz[11]選取了一個具有87位高度近視成員的家系作為研究對象，表明根據(jù)X染色體上的限制性片段長度多態(tài)性標記及LOD值分析,將MYP1基因定位在X染色體2區(qū)4帶(Xq28),與色盲基因及視網(wǎng)膜萎縮基因相連鎖。

MYP13,MYP14Zhang等[12]在研究中國家庭的x連鎖高度近視，并將高度近視位點定位到MYP13上的Xq25-q27.2。Simpson等[13]在猶太家族中發(fā)現(xiàn)MY14與近視相關(guān)。

3.2 MYP2基因，MYP3基因

MYP2，MYP3為高度近視的常染色體遺傳基因。Young[14]等人選取了8個具有高度近視成員的家系作為研究對象，這些高度近視成員均是顯性遺傳，使用全基因組掃描法對這些對象進行基因定位和連鎖分析。最后通過Lod值分析將MYP2基因定位在18p11.31 7.6 cM的范圍內(nèi)。

學者Farbrother[15]等人選取了50個具有高度近視成員的家系作為研究對象，共計有246位家庭成員，其中患有高度近視的成員為171名。微衛(wèi)星標記掃描所有成員的基因發(fā)現(xiàn)，位于12q的MYP3基因位點存在連鎖，從研究結(jié)果，認為造成英國人高度近視的一個致病基因可能是MYP3基因位點。

4 結(jié) 論

目前為止，雖然對引起高度近視的原因的研究非常多，但是還未達到明確一致的結(jié)論，但其中有一點得到了幾乎所有學者的同意，那就是遺傳是非常重要的一個致病因素，只是不同學者在關(guān)于其作用程度程度上有著不同的意見，有的認為其可能是唯一決定性因素。目前在使用基因研究方法所獲取的幾個高度近視致病的基因定位，表明了高度近視很顯著的遺傳不一性。但是隨著學者對高度近視患病因素研究的不斷深入，關(guān)于該疾病的因素、遺傳特性肯定會得到更好的解釋。