老年肌少癥的研究進展

郭衍超，王霓雯，姚穎

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，湖北武漢430030

肌少癥（sarcopenia） 即“肌肉減少癥”，其來源 于希臘語，“sarco”意為肌肉，“penia”意為流失，1989年Irwin Rosenberg 建議用“Sarcopenia”這一術語來描述年齡相關瘦體重降低。2010年歐洲老人肌少癥工作組（European working group on sarcopenia in older people，EWGSOP）指出肌肉減少癥是一種進行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量及力量下降，以及由此導致的體能下降、生活質(zhì)量下降和死亡等不良后果的綜合征[1]。其后，國際肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組、中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會分別發(fā)表了肌少癥專家共識[1-4]。2018年初，EWGSOP 再次召開會議（簡稱EWGSOP2），總結(jié)了近10年肌少癥基礎和臨床研究的最新成果，將肌少癥重新定義為：一種進行性、廣泛性的，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡不良后果發(fā)生的可能性增加有關的骨骼肌疾病。肌少癥現(xiàn)在已正式被確認為是一種肌肉疾病，其診斷代碼是ICD10-MC[5-6]。

國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明:老年人肌少癥發(fā)病率約為10%～20%，且其發(fā)生率隨年齡的增長而增加[7-8]。其中，60～70 歲人群的發(fā)病率為5%～13%，＞80 歲則高達50%[9]。預計到2050年，全球老年肌少癥患者將超過2 億人[10]。肌少癥會導致患者衰弱、跌倒和骨折風險增加，生活質(zhì)量下降，甚至喪失獨立生活能力，感染率和死亡率增高。其與心血管、呼吸系統(tǒng)疾病和認知障礙相關。肌少癥還會增加住院率、延長住院時間、增加護理成本和住院費用。肌少癥對患者和社會造成多方面沉重負擔[11]。

依據(jù)病因，肌少癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性肌肉減少癥。原發(fā)性肌肉減少癥是指與年齡相關的肌肉減少；繼發(fā)性肌肉減少癥主要包括疾病相關（器官功能衰竭、炎癥、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病等）、活動相關（長期臥床、久坐、肌力失調(diào)或零肌力狀態(tài)）和營養(yǎng)相關（營養(yǎng)攝入不足、消化吸收障礙、營養(yǎng)素丟失）等因素造成的肌肉減少。肌肉減少癥一般分為3 期：肌肉減少癥前期、肌肉減少癥期和重癥肌肉減少癥期。

源于組織學、生物化學、生理病理學、細胞生物學和分子生物學等多方面的機制研究證實，肌少癥的發(fā)病機制主要包括骨骼肌纖維細胞的蛋白質(zhì)合成減少、數(shù)量下降、氧化損傷及修復受損，體內(nèi)激素水平異常、神經(jīng)-肌肉調(diào)節(jié)功能下降、運動單位重組以及線粒體功能受損等。其中，骨骼肌細胞蛋白質(zhì)合成減少、肌纖維數(shù)量下降、肌細胞氧化損傷及修復受損為公認的致病機制[11]。骨骼肌細胞蛋白質(zhì)代謝失衡是其主要分子機制。mTORC1 通路介導了蛋白質(zhì)合成，泛素化降解是骨骼肌蛋白質(zhì)減少的主要機制[12]。

2018年EWGSOP2 在修訂后的肌少癥定義中特別強調(diào)了肌力，將低肌力作為診斷肌少癥的首要條件，即存在肌力低下提示肌少癥可能；若又存在肌肉的數(shù)量或質(zhì)量下降則可診斷為肌少癥；滿足以上2 個條件，且肌肉功能或身體機能低下，則被認為存在嚴重的肌少癥。與最新的定義一致，EWGSOP2 工作組更新了肌少癥篩查、診斷和病情嚴重程度評估的流程，其推薦途徑為:病例發(fā)現(xiàn)－評估－確認－嚴重程度評價（FA-C-S）。臨床工作中，EWGSOP2 推薦使用（strength,assistance with walking,rise from a chair,climb stairs and falls,SARC-F）問卷的形式篩查出肌少癥患者。運用握力和椅立測試來判定低肌力。推薦臨床常規(guī)使用雙能X線吸收法和生物電阻抗法評估肌肉的數(shù)量或質(zhì)量，個別有不良后果高風險患者必要時使用DXA、MRI 或CT 進一步確認。建議體能評價如簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）、起立-行走計時測試（timed-up and go test，TUG） 及400 m 步行測試評估肌肉的功能或身體機能來判定肌少癥的嚴重程度。此流程具有一定的臨床適用性，但是受儀器或技術所限，肌肉數(shù)量和質(zhì)量的評價可能存在問題[5-6,13]。

目前肌少癥的治療方法主要包括營養(yǎng)干預、運動干預和藥物治療。

1 肌少癥的營養(yǎng)干預

隨著年齡的增長和能量需求的減少，老年人食物和能量攝入量平均下降25%，必需營養(yǎng)素的攝入量也相應減少。與肌少癥相關的營養(yǎng)不良，首先是蛋白質(zhì)攝入的不足。在歐洲，10%社區(qū)老年人和35%接受機構護理的老年人蛋白質(zhì)攝入達不到維持成年人肌肉完整性的最低攝入量（0.7 g/kg·d）[14]。2013年歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會（ESPEN）在“老年人蛋白質(zhì)需求”研討會上提出關于65 歲以上各類老年人蛋白質(zhì)基本推薦攝入量為1.0～1.5 g/kg·d，患有嚴重疾病或創(chuàng)傷的老年人需＞1.5 g/kg·d[15]。針對老年人存在攝食減少和消化吸收能力下降的特點，營養(yǎng)補充劑是防治肌少癥的較好選擇，目前主要包括乳清蛋白、支鏈氨基酸（BCAAs）和蛋白合成促進劑（羥甲基丁酸、肌酸、L-肉堿）。

乳清蛋白是肌少癥患者最佳的蛋白補充劑選擇[16]。乳清蛋白的作用優(yōu)勢包括：（1）高生物價蛋白，易消化吸收，提供更好的肌肉合成原料；（2）乳清蛋白含豐富的谷胱甘肽生成前體，主要為半胱氨酸（Cys）、谷氨酸（Glu）和甘氨酸（Gly）。谷胱甘肽具有幫助細胞抵抗氧化應激、解毒、抗癌、蛋白功能的翻譯后調(diào)控多種生理功能，維持免疫系統(tǒng)功能等。補充乳清蛋白的可促進谷胱甘肽的合成，對骨密度和肌肉力量均有益。迄今為止，專門針對老年肌少癥患者的營養(yǎng)干預試驗的數(shù)量有限。目前研究表明每日補充2次乳清蛋白，每次15～25 g,可改善肌少癥患者的肌肉力量和功能[17]。

常見的支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，它們是人體9 種必需氨基酸中的3 種，必須從飲食中獲得。BCAAs 的不足與較低的活動水平和總體蛋白質(zhì)攝入量減少相協(xié)同，可造成總體肌肉質(zhì)量急劇減少[18]。支鏈氨基酸除了能增加活動耐力，還能改善中樞疲勞[19]。其中，多項研究表明補充亮氨酸能有效促進肌肉蛋白的合成。另有研究發(fā)現(xiàn)，1次大運動量訓練后，以2∶1∶1 的比例（亮氨酸∶異亮氨酸∶纈氨酸）急性補充BCAAs（0.087 g/kg）可以增加肌肉力量和功能。但目前還沒有足夠關于BCAAs 使用劑量的有關數(shù)據(jù)[20]。

蛋白合成促進劑主要包括羥甲基丁酸（ -methylbutyate，HMB）、肌酸及L-肉堿等。其主要是為了提高老年人攝入的蛋白質(zhì)參與肌肉合成，在一定程度上防治肌少癥。HMB 是一種亮氨酸代謝物，在人體內(nèi)自然存在于骨骼肌中，同亮氨酸一樣，被認為是有效的蛋白質(zhì)合成促進劑。目前的研究發(fā)現(xiàn)，HMB 能有效預治老年肌少癥，在一定程度上甚至能逆轉(zhuǎn)肌少癥[21]。老年人肌肉纖維數(shù)量會減少，特別是II 型（快肌）纖維。肌酸和磷酸肌酸在正常Ⅱ型纖維中含量很高，主要為運動提供能量。研究發(fā)現(xiàn),老年人補充肌酸能提高肌肉中的肌酸和磷酸肌酸水平，使其能夠更長時間和更高強度地運動，從而刺激肌肉質(zhì)量和力量的增長[22]。L-肉堿是一種條件必需氨基酸，主要存在于骨骼肌，由肝腎合成。L-肉堿可通過節(jié)約氨基酸被用來產(chǎn)能從而增加肌肉蛋白的合成。另外，它能抑制骨骼肌蛋白質(zhì)的降解[23]。

維生素D 缺乏癥與肌少癥也密切相關。維生素D缺乏癥被定義為血25-羥維生素D 水平低于20.0 ng/mL，而維生素D 不足被定義為20.0～29.9 ng/mL 之間的水平。目前，對于1～70 歲的人，維生素D 的RDA 為600 IU/d，70 歲以上的人則需要800 IU/d。隨著維生素D 受體在人體肌肉細胞中的發(fā)現(xiàn)，維生素D 作為調(diào)節(jié)因子之一可能通過直接啟動轉(zhuǎn)錄和間接的肌肉骨胳相互作用機制來誘導肌肉蛋白合成。因此補充維生素D 可以改善肌肉功能和骨強度，從而防治肌少癥[24]。除此之外，維生素D 還能對骨骼肌炎癥起調(diào)節(jié)作用。2019年的研究顯示為期13 周補充維生素D 和富含亮氨酸的乳清蛋白可以減輕行動受限的老年肌少癥患者的慢性炎癥反應[25]。

在肌少癥中骨骼肌細胞的氧化應激和慢性炎癥過程中，一些主要的信號通路會被激活或抑制。這些通路與蛋白質(zhì)合成和分解的不平衡、線粒體功能障礙和細胞凋亡有關，最終導致骨骼肌纖維的萎縮或丟失。有證據(jù)表明蝦青素[26]、維生素E[27]， -3 脂肪酸[28]等抗氧化、抗炎物質(zhì)，可在一定程度上提高老年人的肌肉力量、耐力和活動能力，從而防治肌少癥。

2 肌少癥的運動干預

運動量少是導致肌少癥的重要原因之一，而肌少癥又會進一步導致活動水平、肌肉質(zhì)量和力量的下降。運動被認為是減緩骨骼肌質(zhì)量及功能的喪失的有效治療方法，主要包括有氧運動和抗阻運動[29]。有氧運動通過大量重復使用大型肌肉群，來影響線粒體質(zhì)量和毛細血管密度，從而提高氧氣攝取能力和肌肉耐力[29]?？棺栌柧毤赐ㄟ^少量重復的肌肉群收縮，影響纖維橫截面積和肌力[29-30]，以此增強肌肉的質(zhì)量和力量。雖然針對肌少癥的運動方案包括形式、頻率、強度等方面都需要大量臨床研究來進一步完善確定。但至少目前認為，無論是有氧運動還是抗阻運動，皆應進行有規(guī)律的訓練，且每周至少堅持3 次，每次訓練30 min以上[30-31]。

目前認為營養(yǎng)與運動相結(jié)合，可以很好改善肌肉的力量和功能。2018年發(fā)表的1 篇回顧關于飲食或運動干預對肌肉減少癥和/或衰弱患者的肌肉和/或功能影響的研究文獻，共納入19 個臨床試驗。其中，運動干預和飲食與運動干預相結(jié)合可以持續(xù)改善下半身肌肉力量，但對行走速度和握力的影響不明顯[17]。有團隊研究為期12 周的抗阻運動同時補充蛋白質(zhì)和維生素D的聯(lián)合方案是改善老年人肌肉減少癥或肌無力最為有效的措施[32]。

3 肌少癥的藥物治療

目前臨床上還沒有用于治療肌少癥的一線藥物。盡管在過去的10年，有很多致力于改善肌少癥的藥物研究，但大多數(shù)藥物在增加肌肉質(zhì)量的同時，對肌肉的力量和功能并無明顯改善，因此進一步的臨床試驗被中斷。目前也有部分藥物已經(jīng)進入二期臨床試驗，進行療效確認及安全劑量的探究，這些藥物包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、肌生成抑制素、激活素和ActRII通路拮抗劑類[33]。在最新一項關于藥物治療肌少癥臨床試驗的系統(tǒng)評價中，主要包括維生素D、睪酮、生長激素、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、吡格列酮、脫氫表雄酮、聯(lián)合雌激素-孕酮對肌少癥的療效；其中只有維生素D（特別是老年女性）和睪酮（臨床肌肉無力和低睪酮血清水平的老年男性），被證實在臨床上可改善肌肉質(zhì)量、肌肉力量和功能，其余藥物有效的證據(jù)質(zhì)量低[34]。

4 目前存在的不足

關于老年肌少癥，由最初的重點關注肌肉質(zhì)量到最新2018年EWGSOP2 將肌肉力量作為首要診斷要素，說明對其本質(zhì)的認識在不斷加深。但其還有很多需要進一步探究的領域:包括肌少癥的發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局等病理生理過程，肌少癥相關生物標記物、高風險人群篩選及預防措施等。在肌少癥的診斷方面，目前都是一些主觀性的診斷界值，更客觀合理的診斷界值則需要規(guī)范的臨床研究大數(shù)據(jù)來確定，且應具備性別和地域特異性。在治療方面，目前認為營養(yǎng)和運動是目前臨床上能具體實施的2 種延緩老年肌少癥的治療方法。但營養(yǎng)治療中，相關營養(yǎng)補充劑的具體適用情況、用法、用量及有效性尚需更多的研究數(shù)據(jù)支持。運動治療也是如此，其運動方式、頻率及強度等都需要臨床研究來進一步確定和細化。盡管很多研究表明營養(yǎng)補充聯(lián)合運動來治療肌少癥的有效率較高[35]，但同樣有待更多研究來使治療方案標準化。目前藥物治療方面，尚缺乏臨床一線用藥，小部分治療肌少癥的藥物有望在未來近幾年進入三期臨床試驗。但很多藥物前期研究面臨的挑戰(zhàn)巨大[33]。

5 未來努力的方向

對于肌少癥，尚需要進行更多更深入的基礎與臨床研究，進一步探索營養(yǎng)干預對骨骼肌的質(zhì)量、肌力和功能的作用及營養(yǎng)聯(lián)合運動的具體干預方案。另外，我國關于肌少癥的相關研究較少，基本處于情況調(diào)查階段，營養(yǎng)或運動干預研究極少。盡管我國已出臺中國肌少癥專家共識，但主要是參考國外標準。因此，我們還需要盡快通過建立中國肌少癥大數(shù)據(jù)，來進一步確立適合我國國民的肌少癥診斷標準。未來也需要我國醫(yī)護人員重視肌少癥，建立早期預防、診斷和治療肌少癥的意識，來減輕其對患者和社會造成的危害和負擔。