帕金森病合并皮膚病變的新進(jìn)展

李銘，徐金華，吳金峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是老年人群中已知最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，皮膚病變是影響PD 患者生活質(zhì)量的一個重要因素，甚至?xí)黾覲D 患者的死亡率。目前研究較多的與PD相關(guān)的皮膚疾病有脂溢性皮炎、多汗癥、黑色素瘤、大皰性類天皰瘡、酒渣鼻以及治療過程中產(chǎn)生的皮膚疾病等。近年來，有助于PD的早期診斷的皮膚生物標(biāo)記物的研究受到廣泛關(guān)注。本文對PD相關(guān)皮膚病變的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和治療手段等進(jìn)行綜述，并探討皮膚作為PD 早期診斷工具的可能性。

1 PD相關(guān)的皮膚疾病

1.1 脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis,SD）

1.1.1 SD與PD相關(guān)性 1970年，Burton 等[1]報告了PD患者使用左旋多巴后，面部皮膚的明顯改善似乎與多巴胺能治療有關(guān)。研究[2]發(fā)現(xiàn)在PD 患者使用左旋多巴治療后患者前額皮脂數(shù)量顯著下降。SD 可能是PD的自主神經(jīng)前運動特征[3]。但是，這種SD與PD 聯(lián)系還未得到研究證實，目前臨床樣本仍然不足，此外還需要有更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶詫嶒瀬碇蜸D 作為PD的自主神經(jīng)前運動特征的假設(shè)，而且關(guān)于SD與PD 可能的共同發(fā)病因素及二者是如何相互作用還沒有更多有說服力的研究報道。目前認(rèn)為有助于SD 進(jìn)展的兩個主要因素是皮膚油脂的排泄增加以及馬拉色酵母的增殖。研究表明PD 病例大多是散發(fā)性，其病因很可能是受環(huán)境因素的影響，再者PD 與SD 聯(lián)系密切，而SD 的發(fā)生又與親脂性的馬拉色菌相關(guān)，如果在黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)馬拉色菌，那么可以有力支持馬拉色菌在PD 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.1.2 合并PD的SD 治療 SD 的常規(guī)治療包括使用抗真菌藥（例如酮康唑）、抗炎藥、角質(zhì)層分離劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、非甾體類消炎藥、皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑的乳膏或洗發(fā)水，嚴(yán)重的患者可口服抗真菌藥[4]。英國帕金森氏癥慈善機(jī)構(gòu)建議SD 的PD 患者每天用無味甘油的肥皂和溫水洗臉2 次，并用冷水沖洗干凈，溫水淋浴，穿輕薄的棉質(zhì)衣服等。

1.2 多汗癥

1.2.1 PD 與多汗癥相關(guān)性 老年P(guān)D 患者出現(xiàn)多汗癥狀高于同年齡和性別的健康受試者[5]。多汗癥與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，并且出現(xiàn)多汗癥的PD 患者的臨床癥狀較無多汗癥的PD 患者更加嚴(yán)重[6]。目前認(rèn)為PD 患者的多汗是一種對于四肢出汗減少的體溫補(bǔ)償調(diào)節(jié)機(jī)制[7]，但是PD 患者的出汗功能障礙的病理生理學(xué)仍然不清楚，而關(guān)于體溫補(bǔ)償調(diào)節(jié)機(jī)制的假說還需要更多的實驗研究對其進(jìn)行驗證。

1.2.2 合并PD的多汗癥治療 對于病變部位手掌和足底的多汗癥，如果使用局部止汗劑效果不理想，則可進(jìn)一步使用電離子滲透療法。對于腋窩型多汗癥，肉毒桿菌毒素注射療法可作為進(jìn)一步的治療手段。在上述非手術(shù)治療失敗的前提下，可考慮口服抗膽堿能藥物治療[8]。但因抗膽堿能藥物可能加重老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，故應(yīng)充分權(quán)衡利弊后使用。上述治療的有效性和安全性的驗證仍是空白，急待更加系統(tǒng)性的實驗對其進(jìn)行研究。另外，用于改善運動障礙的治療方法也可減輕出汗癥狀，如阿撲嗎啡皮下注射[9]、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃空腸吻合術(shù)運用左旋多巴-卡比多帕腸凝膠（levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG） 治療和深腦刺激（deep brain stimulation,DBS）治療[10]。

1.3 黑色素瘤

1.3.1 PD 與黑色素瘤的相關(guān)性 PD 和皮膚黑色素瘤具有雙向關(guān)聯(lián)[11-12]。黑色素瘤和PD的主要3 個關(guān)聯(lián)假設(shè)：（1）色素沉著作為PD 和黑色素瘤之間關(guān)聯(lián)的橋梁，首先考慮調(diào)節(jié)色素沉著的主要基因黑皮質(zhì)素1 受體（melanocortin 1 receptor,MC1R）發(fā)生變異的可能性[13]。（2） -突觸核蛋白可能通過調(diào)節(jié)某些酶（例如酪氨酸酶，酪氨酸羥化酶和過氧化物酶）的活性來影響黑色素和神經(jīng)黑色素（neuromelanin,NM）的生物合成[14]，也可能與-突觸核蛋白聚集導(dǎo)致NM的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[15]。（3）腫瘤抑制基因PARK2 表達(dá)合成蛋白質(zhì)Parkin[16]，PARK2 基因的突變被廣泛認(rèn)為是PD 發(fā)生的主要機(jī)制之一。在年輕的PD 患者中通?？砂l(fā)現(xiàn)Parkin 失活（PARK2 基因的功能缺失突變），這可能增強(qiáng)了黑色素瘤的易感性并促進(jìn)其發(fā)展。最新1 項比較性回顧性熒光分析發(fā)現(xiàn)，非色素途徑是PD 和黑色素瘤之間的主要橋梁，但不排除MC1R 基因突變是這2 種疾病之間的另一橋梁[17]。

1.3.2 合并PD的黑色素瘤預(yù)防及治療 在臨床上，膚色較淺的PD 患者（尤其是老年男性）需警惕自身任何新發(fā)的或正在變化的色素沉著性皮膚病，以及應(yīng)慎重使用左旋多巴治療，此外還需強(qiáng)調(diào)防曬的必要性[18]。

1.4 大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid,BP）

1.4.1 PD 與BP 的相關(guān)性 多項研究[19-20]發(fā)現(xiàn)PD 與BP 具有相關(guān)性。在大多數(shù)病例中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病先于BP 發(fā)生，且伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP 患者的死亡率更高。BP 抗體主要針對2 種表皮粘附分子，即BP180 和BP230。已經(jīng)在大腦中發(fā)現(xiàn)上述2 種抗原的同系物，但是目前BP180 和BP230的IgG 自身抗體在PD 患者的BP 發(fā)展中的免疫機(jī)制仍不清楚。PD 患者發(fā)生BP 的高危因素，或者BP 患者發(fā)生PD的發(fā)病機(jī)制是否存在差異仍是有意義的研究方向。

1.4.2 合并PD的BP 治療 PD 患者發(fā)生BP 后的治療需綜合考慮患者的全身情況，特別是老年P(guān)D 患者。局部外用皮質(zhì)類固醇激素是局限性或輕度患者的一線治療方案。對于病情較嚴(yán)重和復(fù)發(fā)率高的患者，在應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素的基礎(chǔ)上可能需要免疫調(diào)節(jié)（如四環(huán)素、靜脈注射免疫球蛋白、煙酰胺或氨苯砜） 或免疫抑制治療。另外，最近使用利妥昔單抗和奧馬單抗等新型生物制劑可能是治療BP的更安全方法[21-22]。

1.5 酒渣鼻

1.5.1 PD 與酒渣鼻的相關(guān)性 在丹麥1 項＞5 000 000 人的全國性隊列研究報告中顯示PD患者中酒渣鼻的發(fā)病率是正常人群的2 倍[23]?；|(zhì)金屬蛋白酶活性升高、神經(jīng)纖維的功能障礙導(dǎo)致免疫反應(yīng)的激活使皮膚的脆弱區(qū)域發(fā)生機(jī)會性皮膚疾病和感染源（如幽門螺旋桿菌、毛囊蠕形螨、肺炎衣原體、表皮葡萄球菌及小腸細(xì)菌）的過渡增長都可能是PD 患者酒渣鼻的發(fā)病原因[24-25]。

1.5.2 合并PD的酒渣鼻治療 酒渣鼻的一線治療包括局部或全身抗炎治療、壬二酸和類維A 酸的使用。目前該治療方案通用于患有BP 的老年P(guān)D 患者。據(jù)報道[23]，四環(huán)素治療與PD 風(fēng)險降低顯著相關(guān)。

1.6 PD相關(guān)皮膚疾病的治療

1.6.1 金剛烷胺 網(wǎng)狀青斑是金剛烷胺治療中罕見的并發(fā)癥，僅在病例報告中出現(xiàn)，它可能是由毛細(xì)血管舒縮功能障礙和外周血再分配中斷引起的皮膚紅紫色漁網(wǎng)狀改變[26]，停藥后可改善。

1.6.2 多巴胺能療法和多巴胺受體激動劑 近期報道[27]發(fā)現(xiàn)1 名特發(fā)性老年P(guān)D 婦女使用卡比多巴后出現(xiàn)全身瘙癢性皮疹。目前較少使用的麥角靈多巴胺激動劑與紅斑性肢痛癥有關(guān)，其特征是出現(xiàn)紅斑、腫脹、疼痛和灼熱感，而非麥角靈激動劑可能引起外周水腫，并且只有在撤藥后才能緩解[28]。

1.6.3 羅替戈汀 羅替戈汀治療PD的最常見的不良反應(yīng)是局部皮膚反應(yīng)，通常表現(xiàn)為黏貼部位的紅斑、浮腫和瘙癢[29]。老年患者皮膚耐受性較差，故發(fā)生局部皮膚反應(yīng)概率更高。通過每天變換貼劑的黏貼部位，去除貼劑后用清水清洗殘留藥物和粘合劑，避免陽光等刺激，可降低局部皮膚反應(yīng)發(fā)生率[30]。

1.6.4 阿撲嗎啡 據(jù)報道，在接受皮下阿撲嗎啡給藥的患者中，有多達(dá)92%的患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，嚴(yán)重時，結(jié)節(jié)可能導(dǎo)致皮膚膿腫和壞死性潰瘍[30]。最近一項研究報道，一種無阿撲嗎啡的新型濃縮制劑ND0701 可大大減少皮膚的局部不良反應(yīng)[31]，但仍需進(jìn)一步研究證實其安全性和有效性。

1.6.5 LCIG 治療 LCIG 治療的相關(guān)皮膚病癥包括胃造口術(shù)部位疼痛、肉芽增生、皮膚發(fā)紅和/或侵蝕、胃造口術(shù)區(qū)域皮膚感染和PEG-J 管固定于皮膚[32]。為降低發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，推薦在PEG 管插入前使用抗生素預(yù)防炎癥，插入后PEG 管應(yīng)處于中等張力下24～72 h，之后允許PEG 管自由移動0.5～1.0 cm[30]。

1.6.6 DBS 治療 研究[33]表明，高達(dá)24.7%的患者在接受DBS 治療后發(fā)生皮膚腐蝕和植入異物引起的感染。老年患者因皮膚損傷愈合速度較慢，因此皮膚感染機(jī)會更大。有報道[34]可通過改變傳統(tǒng)手術(shù)切口降低手術(shù)后發(fā)生皮膚并發(fā)癥的風(fēng)險。

2 PD的皮膚早期診斷探索

3 展望

綜上所述，PD 患者可合并多種皮膚病變。脂溢性皮炎可能是PD的自主神經(jīng)前運動特征并且可能有助于PD的早期識別，但兩者是如何相互作用以及是否有共同的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。多汗癥可在PD 運動癥狀出現(xiàn)前發(fā)生，與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，但具體的病理生理過程仍然不清楚。PD 患者發(fā)生惡性黑色素瘤的風(fēng)險增加，目前的3 種關(guān)聯(lián)假設(shè)還需要大量的實驗研究對其進(jìn)行探索和驗證。大皰性類天皰瘡在老年P(guān)D 患者中多發(fā)，目前認(rèn)為BP180和BP230 蛋白的神經(jīng)元亞型與皮膚表皮黏附分子的交叉免疫反應(yīng)是兩者發(fā)病的共同機(jī)制，但尚不清楚該免疫反應(yīng)是如何在BP 的發(fā)展中起作用以及是否有其他共同的發(fā)病機(jī)制。酒渣鼻在老年男性PD 患者中發(fā)病率較高，但致病原因尚未確定。此外，在PD的治療過程中可發(fā)生多種局部皮膚反應(yīng)，應(yīng)及時察覺并調(diào)整治療方案。最后，皮膚作為PD 早期檢測的組織是當(dāng)今的研究熱點，有重要的臨床意義。