肌少癥與動(dòng)脈硬化的研究進(jìn)展

胡盼盼，曲光瑾，羅善順

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱150001

肌少癥特征是骨骼肌數(shù)量及質(zhì)量的減低,是老年人出現(xiàn)衰弱的生理基礎(chǔ)。肌少癥嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，增加老年人的住院率及醫(yī)療花費(fèi)甚至縮短老年人的壽命。2018年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP2） 正式確認(rèn)肌少癥為一種肌肉疾病，診斷代碼ICD-10-MC。肌肉質(zhì)量是老年人健康生存壽命重要的的預(yù)測(cè)因子，現(xiàn)多采用雙能X 線吸收（DEXA）和生物電阻抗分析（BIA）測(cè)定肌量。肌少癥的診斷截點(diǎn)與骨質(zhì)疏松相似，采用相對(duì)四肢骨骼肌指數(shù)（RSMI）低于年青人群2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，RSMI=四肢骨骼肌含量（ASM）/身高（m2）。動(dòng)脈硬化主要類型有細(xì)小動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈中層硬化和最常見的動(dòng)脈粥樣硬化，常導(dǎo)致冠心病、腦血管病發(fā)生，是老年人的常見病、多發(fā)病，而其與肌少癥的關(guān)系目前尚未受到重視。隨著流行病學(xué)、分子生物學(xué)、影像學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步證實(shí)兩者之間具有共同的發(fā)病機(jī)制和聯(lián)系，相關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)基礎(chǔ)

近年來(lái)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肌少癥與動(dòng)脈硬化存在密切聯(lián)系。Hida 等[1]發(fā)現(xiàn)，控制年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）后，在335 例日本受試者（平均年齡64.9 歲） 的研究中發(fā)現(xiàn)肌少癥組動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素（血壓、膽固醇） 顯著高于對(duì)照組（＜0.05）。Abbatecola 等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，在70～79 歲美國(guó)人中早期動(dòng)脈硬化指標(biāo)頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度（PWV） 與骨骼肌肌量呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)巴西208 例80 歲以上老人的研究顯示[3]，肌量和肌力的減少與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，且由于肌量下降動(dòng)脈粥樣硬化患病風(fēng)險(xiǎn)增加了3.6 倍，提示肌少癥與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。這種相關(guān)性在中年人群中也被發(fā)現(xiàn)，且在中年男性中結(jié)果更為明確。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BMI 低的中年男性其低肌量與頸動(dòng)脈增厚、頸動(dòng)脈斑塊具有相關(guān)性[4]。Ko等[5]通過(guò)對(duì)31 108 例韓國(guó)中年人橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)四肢骨骼肌指數(shù)（RSMI）與冠心病的患病率、冠脈鈣化（CAC）評(píng)分呈線性相關(guān)，在排除胰島素抵抗或缺乏體力活動(dòng)因素后，低肌量本身仍是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此可以認(rèn)為骨骼肌減少是動(dòng)脈硬化血管病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與動(dòng)脈硬化其他危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。

2 動(dòng)脈硬化與肌少癥的共同危險(xiǎn)因素

年齡、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、炎癥、衰老相關(guān)激素水平、維生素D 水平、胰島素抵抗與低骨密度代謝紊亂等均參與了肌少癥與動(dòng)脈硬化的發(fā)生，以下著重闡述炎癥、激素水平、維生素D 水平、胰島素抵抗與低骨密度代謝紊亂作為肌少癥與動(dòng)脈硬化共同危險(xiǎn)因素的依據(jù)并結(jié)合分子機(jī)制討論。

2.1 炎癥 動(dòng)脈粥樣硬化由細(xì)胞和分子的炎癥發(fā)展而來(lái)，后者也是肌少癥的一個(gè)潛在因素[6]。炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素6（IL-6）是重要的分解代謝因子，刺激蛋白質(zhì)分解代謝并抑制肌肉合成促使肌肉萎縮。TNF-通過(guò)增加低密度脂蛋白（LDL）跨內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[7]。IL-6 是上游調(diào)節(jié)因子，在促進(jìn)下游炎癥反應(yīng)的傳播中起著核心作用，而下游炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。且有研究證實(shí)IL-6 的循環(huán)水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[8]。其他研究也顯示多個(gè)炎癥因子與肌量或肌力呈負(fù)相關(guān)，但升高的細(xì)胞因子尤其是IL-6 可能是基礎(chǔ)病理學(xué)的混雜因素。研究發(fā)現(xiàn)合并肌少癥的社區(qū)人群血壓、血清總膽固醇、LDL-膽固醇和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平等水平升高，且多因素分析表明血清hs-CRP水平又是引起肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。hs-CRP 作為心血管事件的預(yù)測(cè)因子可能與軀體功能相關(guān)，且有實(shí)驗(yàn)證明高CRP 水平與失去肌肉力量的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其機(jī)制之一為動(dòng)脈粥樣硬化高LDL 水平誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CRP[9]，增加了氧化低密度脂蛋白的內(nèi)皮受體（LOX-1）的表達(dá)從而促進(jìn)了動(dòng)脈硬化的發(fā)生。由此推測(cè)血清CRP 水平的測(cè)定不僅可用于動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,還可用于骨骼肌減少的篩查。

在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激的作用不言而喻，其在肌少癥中也起到重要作用[10]。Deepa 等[11]對(duì)Cu/Zn 超氧化物歧化酶基因敲除小鼠模型研究后提出，肌少癥涉及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌“二次打擊”機(jī)制，即運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元氧化還原穩(wěn)態(tài)受到破壞后引發(fā)神經(jīng)肌肉連接中斷，進(jìn)而打擊骨骼肌線粒體功能并使活性氧生成增加；當(dāng)骨骼肌中產(chǎn)生的活性氧增加經(jīng)肌肉反饋即觸發(fā)逆行反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭進(jìn)一步受到打擊，如此惡性循環(huán)最終導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的分解、去神經(jīng)支配和肌肉纖維的喪失，肌少癥的發(fā)生。

2.2 衰老相關(guān)激素水平 生長(zhǎng)激素（GH） 的產(chǎn)生與其介質(zhì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （IGF-1） 水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,與喪失活力、肌肉質(zhì)量下降、心血管并發(fā)癥相關(guān)。GH 和IGF-1介導(dǎo)多種蛋白質(zhì)合成和降解途徑，它們作用于細(xì)胞和分子水平增加或重建肌肉纖維、力量和功能。IGF-1 通過(guò)其受體（IGF-1R）對(duì)脈管系統(tǒng)發(fā)揮多種生理和病理生理作用，包括刺激平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖和遷移，抑制SMC 凋亡[12]。而IGF 水平下降可能使血管平滑肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而會(huì)引發(fā)高血壓等癥，也會(huì)促使斑塊的形成進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。

目前，睪酮被認(rèn)為是在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中最重要的激素。睪酮作為男性激素能增加肌肉質(zhì)量，降低脂肪質(zhì)量，并且在血管床上有舒張作用。先前有研究表明低睪酮水平促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，但另有研究發(fā)現(xiàn)睪酮會(huì)刺激血管細(xì)胞產(chǎn)生鈣化，并發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠細(xì)胞去除睪酮受體后，血管內(nèi)產(chǎn)生的鈣沉積量大大減少[13]，由此推測(cè)生理水平睪酮在動(dòng)脈硬化中起到保護(hù)作用。

雌激素水平的降低也是肌少癥發(fā)病機(jī)制之一。雌二醇在人骨骼肌細(xì)胞中直接增加生肌決定因子，后者在骨骼肌成長(zhǎng)分化中起著總開關(guān)的作用。雌激素受體ER 和ER 在人類和哺乳動(dòng)物中骨骼肌中都有表達(dá),ER 受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的雌激素信號(hào)是防止衛(wèi)星細(xì)胞凋亡的必要途徑[14]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明ER 在肌肉損傷的恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用[15]。雌激素對(duì)調(diào)節(jié)肌肉的質(zhì)量和功能起到重要作用，更年期婦女雌激素水平的下降導(dǎo)致肌肉萎縮和虛弱。在男性中，補(bǔ)充短期雌二醇可減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，增加骨骼肌的脂質(zhì)代謝從而增加肌量。雌激素作為心血管的保護(hù)因素促使血管活性分子如一氧化氮和前列腺素的產(chǎn)生，可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接作用使血管快速舒張；雌激素還會(huì)改變血脂濃度（降低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇），起到抗氧化作用，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有抗炎作用穩(wěn)定斑塊[16]。綜上雌激素缺乏可導(dǎo)致骨骼肌減少的同時(shí)加速動(dòng)脈硬化的形成。

2.3 維生素D 缺乏 維生素D 缺乏與肌肉萎縮和較低的肌肉質(zhì)量有關(guān)。有研究證明提高維生素D 水平可使老年人體力得到改善[17]。維生素D 受體存在于肌肉中，但維生素D對(duì)骨骼肌的影響機(jī)制目前尚不清楚，部分原因可能是由于循環(huán)鈣的改變。維生素D 可抑制泡沫細(xì)胞的形成，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取，并促進(jìn)高密度脂蛋白（HDL） 的運(yùn)輸因而具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[18]。此外，維生素D 刺激內(nèi)皮細(xì)胞作用產(chǎn)生一氧化氮（NO），對(duì)抗氧化應(yīng)激和防止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。由此推測(cè)維生素D 缺乏是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化與肌少癥的發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充維生素D 可預(yù)防二者的發(fā)生。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗（IR）是代謝綜合征主要病理機(jī)制，廣泛存在于肥胖、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈硬化血管病患者中。研究證實(shí)IR 是存在于肌少癥與動(dòng)脈硬化之間共同的中間或混雜因素[19]。

IR 及其引起的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 增多可導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥，直接影響骨骼肌的營(yíng)養(yǎng)。AGEs在骨骼肌內(nèi)濃度隨著年齡的增加，其通過(guò)增加肌肉內(nèi)的蛋白質(zhì)交聯(lián)，從而干擾肌肉的收縮能力，并增加炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡肌肉萎縮[20]。IGF-1 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用在IR 中也被抑制，IR 可通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素途徑的靶點(diǎn)而誘導(dǎo)自噬，還可通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑誘導(dǎo)肌肉蛋白的降解，從而加速肌肉的丟失[5]。此外，IR 還與線粒體功能障礙有關(guān)[21]，由此推測(cè)IR 會(huì)造成肌肉質(zhì)量的喪失。肌肉是全身胰島素介導(dǎo)葡萄糖處理的主要部位，肌肉質(zhì)量下降導(dǎo)致胰島素敏感性進(jìn)一步惡化，肌少癥可看作是2 型糖尿病（T2DM）的原因和后果。臨床上T2DM 患者多呈現(xiàn)肌少性肥胖，即肌肉質(zhì)量減少、脂肪量相對(duì)增加和脂肪結(jié)締組織在肌肉中的浸潤(rùn)的變化，而動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD） 是T2DM 患者的主要并發(fā)癥。

2.5 低骨密度 血管鈣化（VC）與動(dòng)脈粥樣硬變密切相關(guān),目前發(fā)現(xiàn)血管鈣化形成是由多種細(xì)胞起源并與骨發(fā)育相似的、主動(dòng)的、高度可調(diào)控的復(fù)雜病理生理過(guò)程[22]。2014年一項(xiàng)研究首次表明，肌肉減少的肥胖受試者的血清可改變成骨細(xì)胞的體內(nèi)平衡[23]，提示肌肉減少癥與低骨密度（BMD）及礦物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。由此推測(cè)低骨密度與血管鈣化、肌肉減少有共同聯(lián)系。細(xì)胞核因子KB 受體活化因子配體（receptor activator of NF- B ligand，RANKL）、細(xì)胞核因子 B受體活化因子（receptor activator of NF- B，RANK） 和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）組成的RANKL /RANK/OPG 系統(tǒng)異常導(dǎo)致抗鈣化過(guò)程的減弱，是血管鈣化主要機(jī)制之一[24]。高血糖、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及其功能障礙可能促進(jìn)內(nèi)皮通透性，使血管平滑肌細(xì)胞暴露于高血糖和其他已知的促進(jìn)鈣化的炎癥循環(huán)因子堿性磷酸酶和核因子- 活化因子配體受體（RANKL）等。其中RANKL 主要參與促進(jìn)破骨和骨吸收，研究發(fā)現(xiàn)在患有骨質(zhì)疏松癥小鼠和人類中給予RANKL 抑制劑可改善肌肉力量和IR[25]，這可作為肌少癥的一種新型治療方法。骨骼和肌肉組成了人體的框架，占據(jù)了人體的大部分質(zhì)量，宏觀上肌肉附著在骨骼上，在分子層面兩者也有千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，且都與動(dòng)脈硬化血管病有關(guān)。

3 肌因子

骨骼肌產(chǎn)生和釋放可以調(diào)節(jié)不同的代謝過(guò)程的物質(zhì)被稱為“肌因子”。由骨骼肌產(chǎn)生的肌因子如虹膜素和類葉酸-1 可影響動(dòng)脈硬化，其中中類葉酸-1 可通過(guò)抑制血管平滑肌的增殖來(lái)阻止血管疾病的進(jìn)展[26]。鳶尾素（Irisin）于2012年首次被鑒定為肌肉分泌的衍生因子骨骼肌分泌的新肽，促進(jìn)小鼠中棕色脂肪細(xì)胞的形成。動(dòng)物研究表明，虹膜素可以減少IR[27]，也可通過(guò)抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙治療動(dòng)脈粥樣硬化[28]。由此推測(cè)鳶尾素對(duì)血管功能和骨骼肌質(zhì)量的都有潛在保護(hù)作用，并有研究證實(shí)其與肌少癥、動(dòng)脈粥樣硬化等慢性病相關(guān)[29]。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF-21）是胰島素刺激在骨骼肌中誘導(dǎo)產(chǎn)生的另一種肌細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21能促進(jìn)動(dòng)脈硬化過(guò)程中血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)血清FGF-21 水平在冠心病高危人群中代償性增加[30]。FGF-21 能抑制高脂飲食引起的肥胖，降低總膽固醇和低密度脂蛋白的水平，提高載脂蛋白A1 和高密度脂蛋白的水平，從而起到抑制動(dòng)脈硬化的作用。此外，尿肌酐排泄是衡量肌肉質(zhì)量的一種間接指標(biāo)，它與主要的心血管不良事件和全死因有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)均提示肌肉喪失引起的肌因子變化可能導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

動(dòng)脈硬化和肌少癥的發(fā)病均與炎癥、伴衰老激素水平的下降、維生素D 缺乏和IR 及低骨密度代謝異常等有關(guān)，多種肌因子直接參與影響動(dòng)脈硬化病的發(fā)生、發(fā)展。臨床上動(dòng)脈硬化伴肌少癥的老年患者很多，有必要關(guān)注二者發(fā)病的共同機(jī)制的基礎(chǔ)研究并開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，這對(duì)于老年慢性病的防治有重要意義。此外，四肢骨骼肌質(zhì)量（SMI）的測(cè)定在動(dòng)脈硬化等心血管病的預(yù)測(cè)中有重大意義，與傳統(tǒng)的BMI 測(cè)定只是簡(jiǎn)單關(guān)注身高和體重相比SMI 更應(yīng)該成為重點(diǎn)關(guān)注的臨床指標(biāo)。