• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    糖尿病和非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的相互關(guān)系

    2020-12-13 12:52:15張永超
    臨床肝膽病雜志 2020年10期
    關(guān)鍵詞:進(jìn)展纖維化肝癌

    張永超, 李 威

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤診治中心, 北京 100000

    肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是世界上發(fā)病率位居第五、病死率第二的惡性腫瘤,在美國,肝癌已成為所有癌癥中增長速度最快的癌癥[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)每年發(fā)病率預(yù)測,到2030年,全球每年估計(jì)將有超過100萬人死于肝癌[2]。目前肝癌的主要病因是HBV、HCV感染和過度飲酒。但是隨著乙型肝炎疫苗接種的推廣和直接抗病毒藥物的應(yīng)用,HBV和HCV相關(guān)肝癌將會(huì)在未來大幅度減少。另一方面,近些年來由于人們生活水平改善及生活習(xí)慣改變所引起的肥胖、糖尿病等代謝綜合征越來越普遍,與之相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的肝癌發(fā)病率正逐年上升[3]。

    糖尿病是肝癌的危險(xiǎn)因素之一,多項(xiàng)研究表明,糖尿病會(huì)增加2~3倍患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。胰島素抵抗(IR)不僅與NAFLD高度相關(guān),并且在NAFLD的發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色,而70%以上的糖尿病患者中也同時(shí)伴有NAFLD[5],鑒于目前2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的龐大數(shù)量,由此也可以推斷出潛在NAFLD患者數(shù)量巨大,并且這些患者進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也很高。本綜述根據(jù)最新有關(guān)研究進(jìn)展,探討糖尿病與NAFLD相關(guān)肝癌的相關(guān)性。

    1 NAFLD和肝癌

    NAFLD是指在排除飲酒史的情況下,以肝細(xì)胞內(nèi)異常脂質(zhì)沉積為主要病理特征的臨床綜合征。其疾病類型包括從單純性脂肪肝(NAFL)到NASH、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化 (NASH-LF)及非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化(NASH-LC),最終可發(fā)展成肝癌[6]。

    全球人群中NAFLD的患病率估計(jì)為25%,而進(jìn)展為NASH的患病率在3%~5%[7]。在NAFLD患者中,每1000人每年肝癌的估計(jì)發(fā)生率為44%(范圍:29%~66%),而在NASH-LC患者中,每1000人每年有9~26人發(fā)生肝癌[8]。美國SEER登記處統(tǒng)計(jì)2004年-2009年4929例肝癌病例中,14.1%的肝癌是由NAFLD引起,并且在這6年間NAFLD相關(guān)肝癌患者以9%的年增長率增加[9]。在美國,NASH已經(jīng)成為肝移植的主要適應(yīng)證,在2004年至2015年間,肝移植登記的NASH相關(guān)肝癌患者數(shù)量增加了10倍,這反映了美國肝移植患者中NASH-LC合并肝癌的疾病負(fù)擔(dān)日益加重[10]。此外,與其他病因所致肝癌患者相比,NAFLD相關(guān)肝癌患者生存期更短,其1年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)提高了1.2倍[9]。

    2 NAFLD進(jìn)展為肝癌的機(jī)制

    NAFLD如何發(fā)展為肝癌的機(jī)制尚不完全清楚,目前認(rèn)為NAFLD會(huì)通過多個(gè)機(jī)制導(dǎo)致肝癌。

    2.1 代謝因素與NASH相關(guān)肝癌的關(guān)系 首先,脂肪累積導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。人們過多攝入脂肪以及大部分NAFLD患者伴有IR和高胰島素血癥會(huì)造成脂代謝異常,脂肪組織分解增加,使進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增加,造成肝內(nèi)脂肪堆積和脂肪變性[11]。而IR和游離的脂肪酸也會(huì)導(dǎo)致包括TNFα、IL-6、瘦素在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子釋放增加,同時(shí)下調(diào)脂聯(lián)素分泌。這些變化會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展,導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡、代償性增殖以及最終的癌變[12]。

    2.2 氧化應(yīng)激與NASH相關(guān)肝癌的關(guān)系 脂代謝異常時(shí),肝細(xì)胞線粒體內(nèi)過多脂質(zhì)堆積,使線粒體發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變,產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)[13]。ROS會(huì)造成DNA損傷,使疾病進(jìn)一步進(jìn)展。目前已有研究表明,與沒有發(fā)展為肝癌的NASH患者相比,NASH相關(guān)肝癌患者DNA損傷程度更大。此外,ROS還和慢性炎癥反應(yīng)相關(guān),促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌[14]。

    2.3 自噬與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 自噬在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起雙重作用。在NAFLD患者中,自噬可以通過吞噬氧化應(yīng)激損傷的細(xì)胞器,減少對細(xì)胞的損傷。而過多的甘油三酯和游離脂肪酸可以通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,抑制自噬導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激增加[15-16]。另一方面,自噬在腫瘤形成后,可以降解DNA、細(xì)胞器等為腫瘤提供能量[17]。

    2.4 腸道微生物與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 有證據(jù)表明NAFLD患者腸道功能紊亂,腸壁滲透性增加。來自腸道細(xì)菌的脂多糖可以作用于Toll樣受體,激活核因子(NF)κB,釋放TNFα、IL-6、IL-1α等細(xì)胞因子加重炎癥反應(yīng)和纖維化,促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌。最近還有研究表明,革蘭陽性菌成分脂磷壁酸可以與脫氧膽酸共同作用,通過增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)表型抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用,促進(jìn)肝癌的發(fā)生。此外,腸道微生物變化還能導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生,從而引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸DNA損傷以及增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

    2.5 免疫反應(yīng)與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 研究[19]表明,長期高脂飲食但缺乏膽堿飼養(yǎng)的小鼠會(huì)激活肝內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞,導(dǎo)致NASH相關(guān)肝癌的發(fā)生,還會(huì)激活肝細(xì)胞淋巴毒素β受體和NF-κB進(jìn)而促進(jìn)NASH發(fā)展為肝癌。此外,NASH還可以誘導(dǎo)肝內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的選擇性減少,而CD4+T淋巴細(xì)胞減少也會(huì)加速肝癌的發(fā)展[20]。

    3 NAFLD和糖尿病的關(guān)系

    肝臟是全身代謝的關(guān)鍵器官,在IR和糖尿病的發(fā)生過程中有重要作用。這些過程背后的機(jī)制尚不完全清楚,但涉及脂肪累積、能量代謝改變和炎癥信號激活多個(gè)方面。IR是糖尿病公認(rèn)的發(fā)病基礎(chǔ),引起IR的主要原因是肥胖。糖尿病合并NAFLD的患者多伴有肥胖、高血脂及BMI增高。肥胖人群中,過多游離脂肪酸在肝臟中合成三酰甘油,這不但會(huì)引起脂肪細(xì)胞缺氧形成慢性炎癥,還會(huì)激活巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子作用于胰島素靶細(xì)胞,啟動(dòng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,導(dǎo)致胰島素受體底物磷酸化,從而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),造成IR。IR可形成高胰島素血癥,導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)消耗降低以及合成增多。另外,肝內(nèi)的乙酰輔酶 A 產(chǎn)生增加,丙酮酸和乙酰輔酶 A 轉(zhuǎn)化為丙二酸單酰輔酶 A 的比例升高,導(dǎo)致肝臟脂肪樣變。過多的游離脂肪酸在線粒體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量ROS,造成線粒體膜、線粒體DNA損傷以及胰島細(xì)胞損傷。NAFLD從單純脂肪變性到 NASH,最后發(fā)展為肝纖維化是多因素影響的漫長、復(fù)雜過程[21]。

    NAFLD患者通常具有IR,且易進(jìn)展為糖尿病[22]。另一方面,大量糖尿病患者患有NAFLD并易導(dǎo)致進(jìn)展為NASH、NASH-LF[23]。通過瞬時(shí)彈性成像測量肝臟硬度的研究[24-25]表明,糖尿病患者的進(jìn)展期纖維化率較高,最高可達(dá)17.7%。此外,使用MRI評估肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)和磁共振彈性成像來評估肝臟硬度的研究[26]中,也證實(shí)了在糖尿病患者中NAFLD和進(jìn)展期纖維化的發(fā)生率很高。肝組織活檢研究[21]表明,糖尿病患者發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)約為40%。其他研究也顯示,糖尿病與NASH密切相關(guān),其中包括已經(jīng)進(jìn)展為輕度和進(jìn)展期纖維化的NASH患者。根據(jù)病理組織的研究[21]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的NAFLD較非糖尿病患者更為嚴(yán)重,NASH發(fā)生率高達(dá)80%,30%~40%的患者有進(jìn)展期纖維化。

    糖尿病和NAFLD同時(shí)存在會(huì)影響患者預(yù)后。一項(xiàng)納入18萬人的真實(shí)世界研究[27]調(diào)查了NAFLD患者肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后因素,結(jié)果表明糖尿病是患者晚期肝病結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因素。此外,NAFLD患者中并發(fā)糖尿病亦是中到重度肝纖維化患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[28]。另一方面,糖尿病患者存在NAFLD也會(huì)增加繼發(fā)視網(wǎng)膜病變、腎病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),以及增加患者的病死率[29-30]。

    4 糖尿病與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系

    糖尿病可以通過多種機(jī)制促進(jìn)肝癌發(fā)生。

    (1)糖尿病可以通過刺激胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)信號促進(jìn)腫瘤發(fā)生。IGF-1和IGF-2可以刺激細(xì)胞生長和抑制凋亡,在糖尿病患者中IR和高胰島素血癥降低IGF結(jié)合蛋白的濃度,增加IGF-1和IGF-2的生物利用性,導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡失衡,易誘發(fā)腫瘤形成[31]。此外,IGF還能通過PI3K/β-catenin介導(dǎo)的途徑激活Wnt信號通路,促進(jìn)肝癌的發(fā)生[32]。

    (2)糖尿病導(dǎo)致的高血糖引起線粒體功能障礙,導(dǎo)致ROS生成增多,促進(jìn)多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成(advanced glycation end products,AGE)。ROS可以損傷DNA,導(dǎo)致基因突變、誘導(dǎo)腫瘤生成。此外,ROS還能氧化蛋白激酶C促使腫瘤轉(zhuǎn)移[33]。AGE形成后與其受體RAGE結(jié)合,激活下游通路,最終會(huì)激活NF-κB促進(jìn)腫瘤形成[34]。

    (3)糖尿病會(huì)影響固有免疫和獲得性免疫。糖尿病患者中,自然殺傷細(xì)胞活化受體NKG2D缺陷[35],T淋巴細(xì)胞比例失調(diào),造成免疫功能受損。而免疫功能受損、免疫監(jiān)視減弱,可以導(dǎo)致惡性細(xì)胞躲避宿主的免疫監(jiān)視以致誘發(fā)腫瘤[36]。

    在西方國家,肝癌相關(guān)的病死率正在上升,這些患者通常是伴有代謝綜合征或糖尿病的老年患者。Dyson等[37]研究發(fā)現(xiàn),2000年-2010年間,英國紐卡斯?fàn)柛浇貐^(qū)NAFLD相關(guān)肝癌增加了10倍。在他們的隊(duì)列中,患有代謝綜合征和糖尿病的肝癌患者人數(shù)顯著增加。據(jù)報(bào)道[38],NASH相關(guān)肝癌患者并發(fā)糖尿病、高血壓和肥胖的比率很高。此外,調(diào)查美國肝癌患者危險(xiǎn)因素的人群歸因分值研究[39]表明,2型糖尿病和肥胖所占比例最大。

    目前已經(jīng)證實(shí)糖尿病患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較高,NAFLD和NASH肝硬化患者發(fā)生肝癌的概率也較高。糖尿病患者和NAFLD患者具有共同的發(fā)病機(jī)制,可以相互促進(jìn)疾病進(jìn)展,但是對于糖尿病和NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系尚有爭議。

    目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明糖尿病與NAFLD患者進(jìn)展為肝癌呈正相關(guān),甚至?xí)黾覰AFLD患者進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[8,40-43]。但是這些研究大多數(shù)為回顧性研究,缺乏可能產(chǎn)生混雜因素的數(shù)據(jù)。此外,由于數(shù)據(jù)來源不同,NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。另一方面,也有其他回顧性研究和NAFLD-LC患者進(jìn)展為肝癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的Meta分析,研究結(jié)果并沒有得出糖尿病會(huì)影響NAFLD患者肝癌發(fā)生的結(jié)論[44-45]。但是這些研究納入的患者較少是其主要局限。因此未來需要大型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證糖尿病是否影響NAFLD患者進(jìn)展為肝癌。

    5 結(jié)語

    隨著生活條件的改善,肥胖已經(jīng)成為人群中一個(gè)無法逃避的問題。而由肥胖以及其導(dǎo)致的IR又為NAFLD和糖尿病提供了致病基礎(chǔ)。病毒性肝炎抗病毒治療逐步取得成效的同時(shí), NAFLD患者數(shù)量正在不斷上升,因此NAFLD有可能替代病毒性肝炎成為未來導(dǎo)致肝癌的重要病因。糖尿病和NAFLD都對肝癌發(fā)生有著不利的影響,對于糖尿病合并NAFLD的患者,未來研究的重點(diǎn)應(yīng)更關(guān)注二者之間的確切關(guān)系,探討其相互影響的發(fā)病機(jī)制,以及二者共同促進(jìn)進(jìn)展為肝癌的發(fā)病機(jī)制。另外,糖尿病合并NAFLD 的診斷通常依靠生化指標(biāo)和影像學(xué),早期階段易被人忽視,由此可能會(huì)導(dǎo)致這些患者發(fā)展為肝癌的概率增加,所以應(yīng)該制訂相關(guān)疾病的合理檢查方法和隨訪周期?,F(xiàn)公布的 NAFLD 指南尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法,但是生活方式干預(yù)和控制體質(zhì)量仍被認(rèn)為是其主要治療方法。目前一些降糖藥物已經(jīng)提出可以改善脂肪變性,但是對于患有糖尿病的NAFLD相關(guān)肝癌患者,降糖藥物是否可以改善患者生存期、提高生活質(zhì)量仍需要大量臨床研究證實(shí)。

    猜你喜歡
    進(jìn)展纖維化肝癌
    肝纖維化無創(chuàng)診斷研究進(jìn)展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:28
    Micro-SPECT/CT應(yīng)用進(jìn)展
    肝纖維化的中醫(yī)藥治療
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:16
    LCMT1在肝癌中的表達(dá)和預(yù)后的意義
    microRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及診治中的作用
    腎纖維化的研究進(jìn)展
    Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
    microRNA在肝癌診斷、治療和預(yù)后中的作用研究進(jìn)展
    寄生胎的診治進(jìn)展
    中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化66例
    АⅤ资源中文在线天堂| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品一及| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲五月天丁香| 日韩有码中文字幕| 日韩欧美在线乱码| 成人国产一区最新在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 哪里可以看免费的av片| 久久6这里有精品| 久久久色成人| 国产精品一区二区免费欧美| 日本成人三级电影网站| 亚洲美女黄片视频| 国产黄色小视频在线观看| 十八禁人妻一区二区| 欧美中文综合在线视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久精品人妻少妇| 久久这里只有精品中国| 成人av一区二区三区在线看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一个人免费在线观看电影| 亚洲五月天丁香| 成人av在线播放网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲av一区综合| 日韩av在线大香蕉| 国产精品 国内视频| 午夜老司机福利剧场| 国产真实乱freesex| 少妇的丰满在线观看| 高清在线国产一区| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品亚洲美女久久久| 欧美日韩精品网址| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲国产精品999在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 精品乱码久久久久久99久播| 国产淫片久久久久久久久 | xxxwww97欧美| 成人欧美大片| 日韩欧美国产一区二区入口| 日本a在线网址| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| av欧美777| 亚洲国产精品成人综合色| 久久草成人影院| 内射极品少妇av片p| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美在线一区亚洲| 欧美大码av| 午夜两性在线视频| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 中文资源天堂在线| 国产真实伦视频高清在线观看 | 欧美一区二区国产精品久久精品| 老司机午夜十八禁免费视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 搡老岳熟女国产| 性色av乱码一区二区三区2| 国产单亲对白刺激| 一级黄色大片毛片| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 在线观看66精品国产| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲五月天丁香| 精品久久久久久久久久久久久| 一级黄色大片毛片| 久久久久久国产a免费观看| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲中文日韩欧美视频| 无遮挡黄片免费观看| 深爱激情五月婷婷| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品久久久久久久电影 | 日日夜夜操网爽| 国产乱人视频| 欧美日韩乱码在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 在线观看66精品国产| 精品乱码久久久久久99久播| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲成av人片在线播放无| 2021天堂中文幕一二区在线观| 欧美一区二区亚洲| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜免费观看网址| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久久久免费精品人妻一区二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品久久久久久久末码| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 一个人观看的视频www高清免费观看| 午夜激情欧美在线| 免费无遮挡裸体视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 18+在线观看网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 91字幕亚洲| 黄片大片在线免费观看| 久久久精品大字幕| 日本与韩国留学比较| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品永久免费网站| 两个人的视频大全免费| 男女之事视频高清在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 色老头精品视频在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产一区在线观看成人免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日韩av在线大香蕉| aaaaa片日本免费| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 黄色成人免费大全| 久久人人精品亚洲av| 五月玫瑰六月丁香| 叶爱在线成人免费视频播放| 男人和女人高潮做爰伦理| www.熟女人妻精品国产| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久国产乱子伦精品免费另类| 岛国在线免费视频观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美在线一区亚洲| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 午夜影院日韩av| 日本 欧美在线| 怎么达到女性高潮| 国产真人三级小视频在线观看| 日韩欧美精品免费久久 | 悠悠久久av| 极品教师在线免费播放| 两个人看的免费小视频| 亚洲自拍偷在线| 欧美zozozo另类| 两个人看的免费小视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲精华国产精华精| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美zozozo另类| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产野战对白在线观看| 午夜福利在线观看吧| 中文字幕久久专区| 美女大奶头视频| 在线观看午夜福利视频| 真人做人爱边吃奶动态| 久久精品国产自在天天线| 国产精华一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 精品国产美女av久久久久小说| 一级作爱视频免费观看| 精品福利观看| 嫩草影院精品99| 日本三级黄在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久亚洲精品不卡| 成人午夜高清在线视频| 国产激情欧美一区二区| 国产不卡一卡二| 一本一本综合久久| 亚洲色图av天堂| 免费高清视频大片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成年女人看的毛片在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲av电影在线进入| 国产69精品久久久久777片| 国产亚洲精品av在线| 欧美又色又爽又黄视频| 青草久久国产| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产高清videossex| 91久久精品电影网| 中亚洲国语对白在线视频| 免费在线观看日本一区| 久久精品国产自在天天线| 一本久久中文字幕| 91在线观看av| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产v大片淫在线免费观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产三级黄色录像| 精品久久久久久久久久久久久| 精品国产亚洲在线| 亚洲av熟女| 亚洲av成人精品一区久久| 大型黄色视频在线免费观看| 俺也久久电影网| netflix在线观看网站| 国产精品久久久人人做人人爽| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 手机成人av网站| 有码 亚洲区| 色综合欧美亚洲国产小说| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 免费在线观看日本一区| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久性视频一级片| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲激情在线av| www.www免费av| 一本精品99久久精品77| 男女下面进入的视频免费午夜| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 丁香欧美五月| 欧美色欧美亚洲另类二区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 真人做人爱边吃奶动态| 丰满人妻一区二区三区视频av | 成人av一区二区三区在线看| 一本久久中文字幕| 内射极品少妇av片p| 一二三四社区在线视频社区8| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲真实伦在线观看| 禁无遮挡网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 99国产综合亚洲精品| 两个人看的免费小视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲五月天丁香| 搡老熟女国产l中国老女人| 99精品欧美一区二区三区四区| 精品日产1卡2卡| 嫩草影视91久久| 欧美成人一区二区免费高清观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 日本免费a在线| 国产色婷婷99| 精品乱码久久久久久99久播| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产av在哪里看| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 免费在线观看成人毛片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 男女之事视频高清在线观看| 中文资源天堂在线| 九九热线精品视视频播放| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产成人av教育| 全区人妻精品视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 看黄色毛片网站| 国产91精品成人一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 国产99白浆流出| 亚洲国产精品成人综合色| 韩国av一区二区三区四区| 十八禁网站免费在线| 国产成人啪精品午夜网站| 国产野战对白在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美在线一区亚洲| 又黄又爽又免费观看的视频| 男女之事视频高清在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品女同一区二区软件 | 久久久精品大字幕| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 国产免费av片在线观看野外av| 欧美中文日本在线观看视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 脱女人内裤的视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 观看免费一级毛片| 国产精品免费一区二区三区在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产成人av教育| 我的老师免费观看完整版| 99riav亚洲国产免费| 婷婷亚洲欧美| 日韩av在线大香蕉| 白带黄色成豆腐渣| 91久久精品国产一区二区成人 | 天堂√8在线中文| 国产在视频线在精品| 国产一区二区在线观看日韩 | 91字幕亚洲| 1024手机看黄色片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日韩亚洲欧美综合| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲专区国产一区二区| 日韩欧美精品免费久久 | 精品国产美女av久久久久小说| 成熟少妇高潮喷水视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲avbb在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲自拍偷在线| 亚洲欧美激情综合另类| 久久久久亚洲av毛片大全| 久99久视频精品免费| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 色精品久久人妻99蜜桃| 婷婷精品国产亚洲av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲一区二区三区不卡视频| 天美传媒精品一区二区| www日本在线高清视频| 香蕉丝袜av| 在线播放无遮挡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲中文日韩欧美视频| 舔av片在线| 免费av观看视频| 久久久国产精品麻豆| 国产激情偷乱视频一区二区| a级毛片a级免费在线| a级一级毛片免费在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 免费观看精品视频网站| 床上黄色一级片| 99热精品在线国产| 国产亚洲欧美在线一区二区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 亚洲色图av天堂| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 国产毛片a区久久久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费看十八禁软件| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产麻豆成人av免费视频| ponron亚洲| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久亚洲av毛片大全| x7x7x7水蜜桃| 亚洲自拍偷在线| 欧美中文日本在线观看视频| 午夜a级毛片| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品一及| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 一二三四社区在线视频社区8| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| www.999成人在线观看| 看免费av毛片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产成人啪精品午夜网站| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品1区2区在线观看.| 午夜福利在线观看吧| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产亚洲精品久久久com| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久色成人| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 少妇的丰满在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 精品久久久久久成人av| 丰满人妻一区二区三区视频av | 欧美午夜高清在线| 国内精品久久久久精免费| 国产成人福利小说| 91九色精品人成在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| h日本视频在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 一级作爱视频免费观看| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产高清激情床上av| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲av美国av| 99久久精品一区二区三区| 舔av片在线| 日本熟妇午夜| 欧美成人一区二区免费高清观看| 三级国产精品欧美在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产乱人视频| 国产单亲对白刺激| 免费av毛片视频| 亚洲在线观看片| 国产成人福利小说| 国产伦在线观看视频一区| 91在线精品国自产拍蜜月 | 欧美日韩福利视频一区二区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 美女高潮的动态| 国产一区在线观看成人免费| 国产综合懂色| 久久久久久久午夜电影| 日韩国内少妇激情av| 欧美成人a在线观看| 亚洲中文字幕日韩| bbb黄色大片| 亚洲自拍偷在线| 老司机福利观看| 一a级毛片在线观看| 午夜久久久久精精品| 少妇的逼好多水| 中文字幕av在线有码专区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 免费av不卡在线播放| 欧美乱妇无乱码| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品456在线播放app | 精华霜和精华液先用哪个| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲激情在线av| 99精品在免费线老司机午夜| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产三级中文精品| 成人亚洲精品av一区二区| 免费电影在线观看免费观看| 一区二区三区国产精品乱码| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 熟女电影av网| 精品无人区乱码1区二区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产在视频线在精品| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美+日韩+精品| 欧美黑人巨大hd| 精品一区二区三区人妻视频| 国产亚洲欧美98| 一区福利在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 制服丝袜大香蕉在线| 在线a可以看的网站| 好男人在线观看高清免费视频| 精品人妻1区二区| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 偷拍熟女少妇极品色| 精品福利观看| 在线观看免费午夜福利视频| av国产免费在线观看| xxx96com| 乱人视频在线观看| 亚洲av二区三区四区| 精品一区二区三区视频在线 | 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久久久久国产a免费观看| 日本熟妇午夜| 男人和女人高潮做爰伦理| 最好的美女福利视频网| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产激情欧美一区二区| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美色欧美亚洲另类二区| 草草在线视频免费看| 成人欧美大片| 91久久精品国产一区二区成人 | 俺也久久电影网| 神马国产精品三级电影在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产av不卡久久| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜免费激情av| 午夜免费成人在线视频| 天堂影院成人在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美最新免费一区二区三区 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| АⅤ资源中文在线天堂| 国内精品一区二区在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美最新免费一区二区三区 | 日本在线视频免费播放| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲色图av天堂| 一进一出抽搐动态| 亚洲美女视频黄频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 99久久无色码亚洲精品果冻| 午夜福利高清视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 九色成人免费人妻av| 欧美激情久久久久久爽电影| 在线观看免费午夜福利视频| 精品国产三级普通话版| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 午夜福利在线观看吧| 波多野结衣高清无吗| 国产精品永久免费网站| 天天添夜夜摸| 日本黄色视频三级网站网址| 狂野欧美激情性xxxx| www.999成人在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 99在线视频只有这里精品首页| 国产成人系列免费观看| 看免费av毛片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲第一电影网av| 天天添夜夜摸| 欧美三级亚洲精品| 99久久综合精品五月天人人| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲av五月六月丁香网| 国产成人av教育| 久久久久久久久大av| 香蕉久久夜色| 久久九九热精品免费| 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品国内亚洲2022精品成人| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 日本免费一区二区三区高清不卡| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 综合色av麻豆| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 免费观看人在逋| 身体一侧抽搐| 校园春色视频在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 麻豆成人av在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 一二三四社区在线视频社区8| 少妇高潮的动态图| 美女 人体艺术 gogo| 丰满人妻一区二区三区视频av | 乱人视频在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 精品日产1卡2卡| 久久久国产精品麻豆| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲欧美精品综合久久99| 深夜精品福利| 成年版毛片免费区| 国产视频内射| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产黄片美女视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲色图av天堂| 亚洲成a人片在线一区二区| 岛国视频午夜一区免费看| 又黄又爽又免费观看的视频| 99热6这里只有精品| 深夜精品福利| 国产黄片美女视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产精品一及| 日韩欧美在线乱码| 欧美黑人巨大hd| 两个人的视频大全免费| 国产视频内射| 国产一区二区在线观看日韩 | 在线天堂最新版资源| 午夜激情欧美在线| 午夜福利欧美成人| 99热这里只有是精品50| 听说在线观看完整版免费高清| 国产伦在线观看视频一区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成年版毛片免费区| 男人和女人高潮做爰伦理| av天堂在线播放| 亚洲欧美精品综合久久99| 久久久久久久久久黄片|