阿爾茨海默病發(fā)病可調(diào)控因素的研究進(jìn)展

黃燕花，劉澤，王魯妮

南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部四科，廣東廣州510010

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，好發(fā)于65 歲以上的老年人，主要臨床表現(xiàn)為不斷進(jìn)展的記憶障礙、智力減退、個(gè)性改變及行為異常。截至2017年，美國(guó)約有608 萬人罹患AD 或由AD 引起輕度認(rèn)知障礙，預(yù)計(jì)到2060年，美國(guó)AD 患者數(shù)將達(dá)1 500 萬[1]。

AD的發(fā)病機(jī)制目前較為認(rèn)可的是 淀粉樣蛋白（amyloid-protein, A ）學(xué)說、tau 蛋白過度磷酸化及膽堿能學(xué)說等。細(xì)胞外的A 異常沉積形成老年斑塊；細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的tau 蛋白異常聚集形成神經(jīng)元纖維結(jié)；神經(jīng)系統(tǒng)中大量乙酰膽堿降解最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能異?；蛩劳?，進(jìn)而引起認(rèn)知障礙。目前臨床上藥物治療僅能改善認(rèn)知癥狀和延緩病情進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)病程[2]。盡管AD 藥物是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，但其研發(fā)失敗率達(dá)99.6%[3]。有學(xué)者認(rèn)為tau 蛋白、A 、神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理在癥狀發(fā)生前15～20年已經(jīng)出現(xiàn)[4]。在臨床上，AD 患者大腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)死亡或損傷到無法逆轉(zhuǎn)的地步，因此沒有有效治療藥物[5]。《自然》雜志刊登的長(zhǎng)篇評(píng)論提出應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變思路，將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到預(yù)防AD 上[6]。

鑒于AD 的高發(fā)病率和治療局限性，應(yīng)對(duì)無癥狀及可能發(fā)展為AD 人群應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防?！读~刀》認(rèn)為全球超過1/3的AD 患者可通過改變9 種風(fēng)險(xiǎn)因素得到預(yù)防[7]，而在中國(guó)40%的AD 患者完全可以通過回避這9 種因素而避免發(fā)病[8]。因此，本文將對(duì)AD 發(fā)病的影響因素進(jìn)行綜述，并根據(jù)可調(diào)控因素為臨床前期AD 患者預(yù)防和延緩認(rèn)知功能受損提供參考。

1 AD 的分期

最新診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD 分為3 期：（1）AD 臨床前期：該期患者無明顯癥狀，僅存在腦脊液標(biāo)志物、影像學(xué)和基因突變等改變；（2）輕度認(rèn)知損害期：該期患者出現(xiàn)記憶力和思維改變，但不影響日常生活；（3）癡呆期：患者認(rèn)知功能進(jìn)一步下降，影響日?；顒?dòng)及功能[9]。

AD 臨床前期腦脊液A 42 下降，A 沉積，隨之腦脊液tau 蛋白異常磷酸化，大腦出現(xiàn)腦回變窄、腦溝增寬、腦室增大、海馬萎縮等結(jié)構(gòu)變化，最后出現(xiàn)認(rèn)知障礙[10]。腦脊液A 42 及tau 蛋白磷酸化是AD 的病理標(biāo)志物，但由于腦脊液采集是一種創(chuàng)傷性檢查，無癥狀患者一般難以接受。PET/CT 能分辨A 斑塊，MRI 可以辨明海馬萎縮等大腦結(jié)構(gòu)變化。作為無創(chuàng)檢查，PET/CT 和MRI 的費(fèi)用進(jìn)一步降低將有助于推廣AD 的臨床前期篩查，并針對(duì)高?；颊哌M(jìn)行積極預(yù)防。

2 AD 的危險(xiǎn)因素

AD 是多種因素相互作用的共同結(jié)果，包括遺傳易感性、環(huán)境因素和生活因素的暴露等。除了年齡，AD 最重要的危險(xiǎn)因素還包括不可調(diào)控的危險(xiǎn)因素（如遺傳）和可調(diào)控的危險(xiǎn)因素。

2.1 不可調(diào)控的危險(xiǎn)因素 載脂蛋白E 是與晚發(fā)型AD 和散

2.2 可調(diào)控的危險(xiǎn)因素 一系列AD 可調(diào)控危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究結(jié)論并不一致，但循證證據(jù)較高的系統(tǒng)綜述和薈萃分析統(tǒng)計(jì)了AD 相關(guān)的可調(diào)控因素[13-14]。

2.2.1 血管性相關(guān)危險(xiǎn)因素 血管性危險(xiǎn)因素通過促進(jìn)A 沉積增加晚發(fā)型AD 的風(fēng)險(xiǎn)[15]。AD 的血管性危險(xiǎn)因素包括以收縮壓升高為主的高血壓、糖尿病、中年高體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、吸煙、高膽固醇血癥以及高同型半胱氨酸血癥。高血壓增加50%的AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，通過影響血管壁完整性破壞血腦屏障，進(jìn)而蛋白滲出到大腦組織，引起細(xì)胞損傷和凋亡，促進(jìn)A 沉積[16]。最新研究指出使用降壓藥的高血壓患者AD 風(fēng)險(xiǎn)下降16%，與血壓正常者相同[17]。糖尿病患者發(fā)生AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加39%，胰島素降解酶是破壞胰島素的主要酶，同時(shí)也能清除A ，但胰島素降解酶與胰島素的親和力較A 高，當(dāng)胰島素抵抗出現(xiàn)高胰島素血癥時(shí)，胰島素降解酶與胰島素結(jié)合導(dǎo)致A 清除減弱，引起A 沉積[18]。雖然中年高BMI 增加60%的AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其具體機(jī)制尚不詳，可能為肥胖通過增加胰島素抵抗和糖尿病影響認(rèn)知[19]。吸煙通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)促進(jìn)AD 的發(fā)生[20]。高膽固醇影響APP 的代謝，使A 異常分泌并沉積，從而損害認(rèn)知功能[21]。同型半胱氨酸可能通過炎癥反應(yīng)，激活由N-甲基-D-天冬氨酸受體引起的興奮性神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或凋亡，最終引起AD 的發(fā)生發(fā)展[22]。

近期研究表明中國(guó)AD 發(fā)病的可控因素包括高血壓（6.4%）、肥胖（5.6%）、吸煙（4.2%）與糖尿?。?.6%）[8]。盡管目前尚不能確定高膽固醇血癥對(duì)AD 的影響，但他汀類藥物可能為AD 的保護(hù)因素，而輕中度飲酒可以預(yù)防AD[13-14]。因此，積極對(duì)糖尿病和吸煙等血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可以控制AD 的發(fā)生，延緩AD 的進(jìn)程。

2.2.2 社會(huì)生活相關(guān)危險(xiǎn)因素 社會(huì)生活相關(guān)危險(xiǎn)因素涉及體力活動(dòng)、認(rèn)知活動(dòng)、教育、社交和精神狀態(tài)等。Xu 等[13]提出抑郁及低教育程度可顯著升高AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，而認(rèn)知訓(xùn)練能減少AD。此外，補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練和社交活動(dòng)也能減少AD 的發(fā)生[14]。有學(xué)者提出AD 發(fā)病的可控因素中，兒童時(shí)期受教育程度低占比最高，在可控因素中占31.3%，在所有因素中占10.8%；社會(huì)孤立在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.7%；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不足在可控因素中占23.3%，在所有因素中占5.8%；抑郁在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.5%[8]。良好的生活方式可能通過增加大腦的可塑性、促進(jìn)大腦血管形成、刺激神經(jīng)再生、減少炎癥反應(yīng)甚至減少A 形成，延緩AD 的發(fā)生。

2.2.3 營(yíng)養(yǎng)因素 流行病學(xué)研究指出營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)于AD的防治具有重要意義。地中海飲食、脂肪酸、葉酸和維生素（B3、B6、B12、C、E）等可能與AD 的發(fā)病相關(guān)[14]。地中海飲食以魚類、五谷雜糧、橄欖油、新鮮蔬果及豆類為主，不僅可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，還能減少卒中和記憶力減退的發(fā)生。高地中海飲食依從性可使中年AD 高風(fēng)險(xiǎn)人群的臨床進(jìn)展延緩1.5～3.5年[23]。隨著各種營(yíng)養(yǎng)成分及飲食影響認(rèn)知的研究進(jìn)展，營(yíng)養(yǎng)調(diào)整在AD 的防治中將越來越重要。

2.2.3.1 氨基酸 代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中的氨基酸如二甲基甲氨酸、精氨酸、絲氨酸和組氨酸等可作為AD 病程中的標(biāo)記物[24]，也有研究指出AD 患者血漿中的色氨酸比對(duì)照組低[25]。目前關(guān)于絲氨酸作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的臨床Ⅱa 期試驗(yàn)正在進(jìn)行，早期AD 患者補(bǔ)充30 g/d 絲氨酸，其結(jié)果尚有待公布[26]。未來有望通過標(biāo)準(zhǔn)的研究方法篩選出有意義的氨基酸營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑改善認(rèn)知功能。

2.2.3.2 脂類 不飽和脂肪酸是細(xì)胞膜的重要組成成分，可能通過影響突觸囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞參與AD 進(jìn)程。n-3 長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸包括omega-3 脂肪酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通過抗炎、增加神經(jīng)保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和減少A 形成等提高認(rèn)知能力[27]。

2.2.3.3 維生素 維生素是重要的抗氧化劑，在維持正常的認(rèn)知功能和預(yù)防認(rèn)知減退方面起著重要作用。有學(xué)者認(rèn)為日常服用抗氧化維生素E、維生素C、-胡蘿卜素能降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中維生素E 具有最明顯的保護(hù)作用[28]。維生素D 能維持老年認(rèn)知功能，1 項(xiàng)最新的薈萃分析證實(shí)維生素D 缺乏會(huì)增加AD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且與劑量呈正相關(guān)[29]。研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)老年AD 患者常伴隨高同型半胱氨酸血癥、低葉酸和維生素B12 水平[30]，故補(bǔ)充葉酸和維生素B12 可能有助于防治AD。

3 AD 可調(diào)控因素的干預(yù)實(shí)驗(yàn)

通過調(diào)整危險(xiǎn)因素，可以降低1/3 的AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。Andrieu 等[31]進(jìn)行了1 項(xiàng)為期3年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期omega-3 脂肪酸補(bǔ)充聯(lián)合/不聯(lián)合多因素干預(yù)（體力活動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練和營(yíng)養(yǎng)建議）對(duì)認(rèn)知功能障礙老人的認(rèn)知功能有改善作用。因此預(yù)防和延緩認(rèn)知功能受損的有效多因素干預(yù)策略和目標(biāo)人群仍需確定。而另1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)對(duì)AD 前驅(qū)患者進(jìn)行了為期24 個(gè)月的特定多種營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充，結(jié)果提示雖然干預(yù)對(duì)AD 前驅(qū)患者的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)評(píng)分無影響，但這個(gè)群體的認(rèn)知能力下降比預(yù)期的要低[32]。橫斷面研究對(duì)AD 前期患者進(jìn)行血管危險(xiǎn)因素（飲食、體力活動(dòng)和文化程度）和社會(huì)生活危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇和高同型半胱氨酸）評(píng)估，結(jié)果顯示地中海飲食與胰島素敏感性與大腦皮層厚度呈正相關(guān)，而大腦皮層厚度與記憶相關(guān)[33]。未來，希望有更多研究證明通過對(duì)AD 臨床前期多種可控因素的干預(yù)，達(dá)到預(yù)防和延緩認(rèn)知障礙的目的。

4 小結(jié)

隨著人口老齡化，越來越多人罹患AD。臨床治療僅能改善AD 的癥狀且效果有限，積極針對(duì)AD 臨床前期患者進(jìn)行預(yù)防，可以延緩臨床癥狀。目前對(duì)AD 發(fā)病的可調(diào)控因素已取得一定進(jìn)展，但仍存在結(jié)果不一致的局限性，有待于采用循證研究方法對(duì)AD 的預(yù)防做出系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，并制定完整規(guī)范的防治方案。希望通過有效的干預(yù)為中老年人，特別是臨床前期AD 患者預(yù)防和延緩認(rèn)知功能受損提供參考。