雌激素對女性認知功能影響的研究進展

倪爽，徐蓮薇

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科，上海200032

女性的一生伴隨著雌激素水平的波動起伏。絕經(jīng)后隨著體內(nèi)雌激素水平下降，除出現(xiàn)烘熱、汗出等癥狀外，女性的認知能力也開始下降。認知功能指大腦加工、儲存和提取信息的能力，包括學(xué)習(xí)、記憶、感知覺、注意力、語言、思維和邏輯推理等多個方面。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）是一種介于正常和輕度癡呆之間的過渡狀態(tài)，可表現(xiàn)為記憶障礙和/或輕度的其他認知功能障礙，發(fā)展為癡呆的比例較高。

有證據(jù)表明，中年可能是癡呆發(fā)展過程中的關(guān)鍵時期，處于更年期的中年女性，大腦處理外來信息的速度和言語記憶能力都明顯下降[1]。隨著年齡增長，女性MCI 和阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的發(fā)病率明顯高于男性。據(jù)統(tǒng)計，2016年全球AD 患者中女性約占2/3[2]。腦成像顯示，與絕經(jīng)前女性和同齡男性相比，40～60 歲圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性出現(xiàn)大腦代謝活動減少及腦內(nèi)-淀粉樣蛋白（amyloid -protein, A）沉積增加[3]。此外，研究證實更年期激素水平下降使女性罹患AD 的風(fēng)險增加[4]。雌激素通過多種途徑參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)，雌激素治療是否對認知功能下降具有改善作用以及如何確定其給藥的最佳時機，引起了廣泛關(guān)注。本文從雌激素水平與認知功能、雌激素對認知功能影響的作用機制及雌激素治療是否能改善認知功能做一系統(tǒng)綜述。

1 雌激素水平與認知功能的關(guān)系

雌激素是人體重要的甾體類固醇激素，包括雌酮、雌二醇和雌三醇，其中起主要作用的是雌二醇。除促進和維持女性的生殖、生理功能外，雌激素對認知功能也具有一定影響。女性的認知功能障礙多發(fā)生于絕經(jīng)后，且隨著絕經(jīng)年限的增加，其認知功能下降程度更加明顯。絕經(jīng)意味著卵巢功能耗竭，也意味著雌激素水平的顯著下降。因此降低的雌激素水平是否與絕經(jīng)后的認知功能下降相關(guān)，引起了國內(nèi)外研究人員的關(guān)注。Lebrun 等[5]開展了一項針對50～74 歲自然絕經(jīng)后女性關(guān)于血清內(nèi)源性雌激素水平與認知功能的相關(guān)性研究，結(jié)果表明具有較高內(nèi)源性雌激素水平的絕經(jīng)后女性發(fā)生認知功能障礙的概率更低。Yaffe 等[6]也證實內(nèi)源性雌激素水平低的絕經(jīng)后老年女性更易出現(xiàn)認知功能和言語記憶的下降，進一步表明內(nèi)源性雌激素水平在維持老年女性認知功能方面起到了重要的保護作用。

2 雌激素影響認知功能的作用機制

2.1 保護腦神經(jīng)元細胞 雌激素需要與其受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。目前已知的雌激素受體主要有雌激素受體-（estrogen receptor-, ER- ）和雌激素受體- （estrogen receptor-, ER-），二者大多存在于執(zhí)行認知功能和控制記憶的大腦區(qū)域中，如：下丘腦、垂體和海馬體[7]。海馬是大腦中負責(zé)人體學(xué)習(xí)、記憶及空間定位的場所，與短期記憶密切相關(guān)，人體學(xué)習(xí)記憶的最高調(diào)節(jié)中樞在大腦前額部。ER- 信號傳導(dǎo)主要發(fā)生在基底前腦的巨細胞膽堿能神經(jīng)元中[8]，而大腦皮層和海馬中主要表達ER- 受體。2 種受體在大腦內(nèi)差異表達，并在神經(jīng)和外周基質(zhì)中引發(fā)細胞內(nèi)和細胞外作用[9-10]。雌二醇與其受體結(jié)合，刺激海馬和前額皮質(zhì)中的神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白合成和突觸形成，這些都與記憶鞏固和改善認知密切相關(guān)[11]。雌二醇也可直接激活谷氨酸受體，預(yù)防5-羥色胺能和膽堿能耗竭，增加海馬CA1 錐體神經(jīng)元和大腦前額皮質(zhì)角質(zhì)層中的樹突棘密度，并相應(yīng)增加突觸發(fā)生。同時，雌二醇也與齒狀回神經(jīng)發(fā)生的增加有關(guān)[12]。

2.2 促進乙酰膽堿合成 乙酰膽堿是體內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠參與調(diào)節(jié)認知功能和學(xué)習(xí)記憶。乙酰膽堿減少及受體水平的下降可引起認知功能障礙，而雌激素能提高乙酰膽堿合成的限速酶乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferaea, ChAT）濃度，減小膽堿能神經(jīng)元損傷[13]，并具有多種神經(jīng)營養(yǎng)作用。研究發(fā)現(xiàn)，切除雙側(cè)卵巢后，小鼠的ChAT 活性、學(xué)習(xí)記憶能力、血清雌激素水平、皮層及海馬區(qū)神經(jīng)細胞數(shù)量均明顯下降，而腦組織中乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AchE）活性升高[14]，膽堿能神經(jīng)元樹突長度顯著下降[15]。雌激素處理可以上調(diào)膽堿能神經(jīng)元ChAT 的表達，升高海馬的乙酰膽堿水平，長時間雌激素處理后海馬CA1 區(qū)突觸前區(qū)囊泡數(shù)增加[14]。

2.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指氧化物超出了機體內(nèi)源性的抗氧化能力從而導(dǎo)致組織的分子氧化并造成損傷。氧化應(yīng)激在MCI 和AD 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，雌激素在氧化應(yīng)激機制中表現(xiàn)為神經(jīng)保護作用。雌二醇可以通過增加抗氧化劑，如：谷氧還蛋白、過氧化物酶-V 和超氧化物歧化酶的水平，起到抗氧化應(yīng)激的作用[16]。同時，雌激素可以清除氧自由基，減少和延緩神經(jīng)元衰老[17]。

2.4 增加腦血流量 認知功能的改善與腦血流量的增加相關(guān)。雌激素可以通過增強血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達，活化一氧化氮合酶，提升腦內(nèi)的一氧化氮水平，從而起到改善腦血流量的作用[18]。雌激素還可以通過促進前列環(huán)素的產(chǎn)生，減少血管細胞黏附分子的表達，降低血管阻力，增加腦血流量[19]。Maki 等[20]使用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)對激素替代治療使用者和非使用者的腦血流變化情況進行了長達2年的隨訪，結(jié)果表明雌激素替代治療組海馬體、海馬旁回和大腦顳葉部位的腦血流量增多，與對照組比較有顯著差異，且在記憶神經(jīng)心理學(xué)測試方面優(yōu)于對照組。

2.5 調(diào)節(jié)載脂蛋白E 表達 載脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）參與了脂類代謝和運輸，也參與了AD 的發(fā)生。ApoE具有神經(jīng)營養(yǎng)功能，可修復(fù)神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)并維持神經(jīng)元突觸的完整性。等位基因是AD 的高危發(fā)病因素之一，其遺傳性與AD 的發(fā)生呈正相關(guān)。研究表明，雌激素可區(qū)域性調(diào)節(jié)ApoE 的表達，從而保護神經(jīng)元，進而延緩AD 發(fā)生[21]。

2.6 改善糖代謝 雌激素對維持胰島素、葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及促進神經(jīng)基質(zhì)的健康代謝至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)糖代謝在AD 患者的腦內(nèi)處于較低水平[22]，雌二醇可通過維持糖酵解代謝這一健康衰老的重要指標(biāo)來影響認知過程[23]。絕經(jīng)期，內(nèi)源性雌二醇水平的明顯下降可導(dǎo)致糖酵解失調(diào)，雌激素的急劇減少使募集的細胞和葡萄糖用于有氧糖酵解，從而將糖酵解代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樯x。生酮代謝過程的效率較低，需要從外周器官募集酮體，同時啟動脂肪酸氧化途徑，而脂肪酸氧化途徑可分解局部髓鞘，并隨著酮體儲備的消耗而逐漸被激活[24]。生酮代謝可引發(fā)線粒體A 沉積和氧化應(yīng)激，使AD 發(fā)病的相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)進行性的代謝減退和白質(zhì)變化[25]。

3 雌激素替代療法對女性認知功能的影響

目前，世界范圍內(nèi)開展了多項雌激素對女性認知功能影響的臨床研究。激素替代治療（hormone replacement therapy, HRT）對女性MCI 的治療效果尚存在一定的爭議，部分研究結(jié)果已證明HRT 可改善記憶，延緩和預(yù)防AD 發(fā)生。Silverman 等[26]觀察50～65 歲絕經(jīng)后女性大腦海馬和額葉皮質(zhì)的代謝水平，發(fā)現(xiàn)受試者體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平維持時間較長，而單獨使用雌激素或雌、孕激素聯(lián)合使用的女性，其大腦海馬區(qū)及額葉皮質(zhì)區(qū)的代謝水平較高，進一步證實了雌激素具有神經(jīng)保護作用。

Sherwin 等[27]首次開展外源性雌激素對絕經(jīng)后女性認知能力影響的前瞻性隨機對照臨床試驗，研究對象為因婦科良性疾病行全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)的絕經(jīng)前女性。所有患者術(shù)前進行認知能力測試，隨機分為單獨使用雌激素組（戊酸雌二醇組）、雌激素-雄激素聯(lián)合藥物組和安慰劑組，治療3 個月后再次進行認知能力測試，所有女性在接受了1 個月的安慰劑洗脫后被隨機交叉到不同于第一階段治療的組別，再次治療3 個月。研究結(jié)果表明，接受雌激素治療的女性（單獨使用雌激素組與雌激素-雄激素聯(lián)合治療組）言語記憶能力優(yōu)于安慰劑治療的女性，接受安慰劑治療的女性言語記憶能力下降明顯。術(shù)后隨機接受雌二醇治療的女性在短期和長期言語記憶測試中的得分顯著高于接受安慰劑治療的女性[28]。對于剛步入絕經(jīng)期或進入絕經(jīng)期不久的女性，雌二醇與更好的言語記憶、工作記憶和視覺空間功能相關(guān)，并能降低癡呆風(fēng)險[29]。正常女性在絕經(jīng)期開始時接受17 -雌二醇的隨機對照臨床試驗顯示，雌二醇治療對言語和工作記憶顯示出有益的效果[30-31]。

Kantarci 等[32]通過向受試者體內(nèi)注射可與腦內(nèi)A 蛋白特異性結(jié)合的11CPiB 顯像劑，PET/CT 掃描獲得受試者腦內(nèi)的A 蛋白顯影區(qū)域，該研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后5 個月至3年的女性經(jīng)過透皮17 -雌二醇治療，與安慰機組比較可以減少腦內(nèi)A 蛋白的沉積，特別是在基因攜帶者中，這一發(fā)現(xiàn)可能對絕經(jīng)后女性應(yīng)用雌激素預(yù)防AD 的發(fā)生具有重要的意義。

上述研究均提示雌激素治療可以改善絕經(jīng)早期女性的認知和記憶功能，但對絕經(jīng)時間較長的絕經(jīng)后女性應(yīng)用雌激素，并未發(fā)現(xiàn)HRT 對認知改善的益處。針對正常絕經(jīng)后至少15年的65 歲以上老年女性，美國國立衛(wèi)生研究院開展了1 項大規(guī)模的雙盲安慰劑對照研究，發(fā)現(xiàn)激素治療并未改善認知功能并略微增加癡呆風(fēng)險。因此，不支持在衰老期間通過應(yīng)用雌二醇加強認知功能[33]。Meta 分析顯示，現(xiàn)有證據(jù)不支持長期應(yīng)用雌激素與降低癡呆風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)[34]。由于美國婦女健康組織試驗中的女性在開始治療時至少已絕經(jīng)15年，因此部分研究者認為雌激素效應(yīng)可能存在關(guān)鍵時期或機會窗口[35-36]。Bagger 等[37]發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑的患者相比，絕經(jīng)期2～3年的HRT 使用者在5～15年后的認知障礙風(fēng)險降低了64%，該研究結(jié)果支持在絕經(jīng)后的最初2～3年HRT 可能會帶來持久的認知保護。為了充分發(fā)揮雌激素對神經(jīng)功能的保護作用，研究者建議在絕經(jīng)一開始及時給予HRT。2018 版中國《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南》指出，在絕經(jīng)期或絕經(jīng)早期雌激素下降階段開始應(yīng)用雌激素，對女性的認知具有保護作用[38]。

4 小結(jié)

綜上，雌激素可通過多條途徑影響認知功能，伴隨著卵巢功能的衰退，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平的降低與認知功能的下降密切相關(guān)。HRT 可以預(yù)防認識功能障礙，有益于改善認知功能，但存在治療窗口期，建議在絕經(jīng)早期應(yīng)用雌激素以延緩和減少AD 的發(fā)生、發(fā)展，并在應(yīng)用雌激素時嚴(yán)格把控其禁忌證。