老年衰弱的免疫衰老以及免疫干預(yù)研究進(jìn)展

雷雯，陳國兵

暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，老年免疫學(xué)研究所，粵港澳老年科學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510632

隨著我國老齡化問題的日益嚴(yán)峻，健康老齡化及老年相關(guān)疾病防治逐漸成為現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的研究重點(diǎn)。衰弱是一種常見的老年綜合征，很大程度上反應(yīng)了老年人的健康問題以及醫(yī)療需求，并與老年人的不良健康結(jié)局相關(guān)。衰弱的定義尚未統(tǒng)一，目前較為廣泛接受的衰弱概念由Fried于1992年在國立衛(wèi)生院老年研究所衰弱工作組會(huì)議中提出[1]。衰弱被定義為一種年齡相關(guān)的綜合征，即隨著年齡增加，機(jī)體多器官系統(tǒng)的生理儲(chǔ)備功能衰退、生理儲(chǔ)能下降，使得機(jī)體對(duì)壓力應(yīng)激事件的易感性增加，導(dǎo)致一系列不良健康結(jié)局[1-2]。衰弱的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡述清晰，目前普遍認(rèn)為衰弱的發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)系統(tǒng)，包括神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等，與遺傳、免疫、營養(yǎng)和心理等多種因素相關(guān)。其中免疫系統(tǒng)的衰老以及功能失調(diào)在衰弱的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，通過免疫調(diào)控對(duì)老年衰弱進(jìn)行防治也是研究者一直以來的探索方向。

1 衰弱與免疫衰老

免疫衰老是指機(jī)體免疫系統(tǒng)組分和功能隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生退行性變化的過程。隨著免疫系統(tǒng)功能的逐漸衰退，免疫系統(tǒng)將無法應(yīng)對(duì)新的感染，無法提供長(zhǎng)期的免疫保護(hù)記憶，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的健康問題。免疫衰老可以影響免疫系統(tǒng)的各個(gè)層面，是老年人健康問題的核心影響因素。現(xiàn)階段研究顯示，免疫衰老在衰弱的發(fā)生發(fā)展中同樣也發(fā)揮了重要作用。

當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)生衰老時(shí)，機(jī)體對(duì)體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控能力逐漸減弱，使得機(jī)體長(zhǎng)期處于炎癥環(huán)境。慢性炎癥的狀態(tài)又加速機(jī)體衰老進(jìn)程，引發(fā)、加重一系列健康問題。研究發(fā)現(xiàn)，老年人體內(nèi)持續(xù)性、系統(tǒng)性、無癥狀性的炎癥狀態(tài)可能是衰弱發(fā)生發(fā)展的潛在重要原因之一[3]。細(xì)胞因子水平異常是慢性系統(tǒng)性炎癥的一個(gè)主要表現(xiàn)。研究表明[4-13]，衰弱患者體內(nèi)呈現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)常伴隨特定炎癥因子的高表達(dá)。白介素-6（interleukin-6, IL-6）是一種急性炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、造血、炎癥以及腫瘤發(fā)生等多個(gè)生物學(xué)過程。衰弱患者的IL-6 水平顯著增加[4]，與多種衰弱表型的發(fā)生相關(guān)，包括肌少癥、握力減弱和骨質(zhì)疏松癥等。Ferrucci 等[5]在1 項(xiàng)為期3.5年的隨訪中證實(shí)了IL-6 在失能和肌肉功能減退中的核心作用。C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）是一種急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物，在老年衰弱人群中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，并與衰弱患者死亡率的增加相關(guān)[6-7]。同IL-6 和CRP一樣，腫瘤壞死因子- （tumor necrosis factor-, TNF-）在衰弱患者外周血中也明顯升高[8]，現(xiàn)有研究提示TNF- 與老年人心腦血管事件發(fā)生之間存在重要聯(lián)系[9-10]。此外，衰弱與CXC 趨化因子配體10、新喋呤和白介素-1 的表達(dá)上調(diào)之間存在著關(guān)聯(lián)，還與抑制性細(xì)胞因子白介素-10 以及白介素-1ra 的低水平表達(dá)相關(guān)[11-13]。

衰弱相關(guān)的免疫衰老還會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的重構(gòu)，主要表現(xiàn)為固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的表型和功能發(fā)生變化。在衰弱老年人群體之中，固有免疫細(xì)胞數(shù)量增加，呈現(xiàn)促炎介質(zhì)高表達(dá)的表型[14]。相較于固有免疫，適應(yīng)性免疫受年齡和衰弱的影響較為嚴(yán)重。當(dāng)衰弱發(fā)生時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出明顯的衰弱相關(guān)變化。衰弱女性相較于衰弱前期和非衰弱女性，CD8+T 細(xì)胞和CD8+CD28-淋巴細(xì)胞顯著增加[15]。De Fanis等[16]報(bào)道衰弱個(gè)體的T 細(xì)胞總數(shù)并無顯著性變化，但CD8+T 細(xì)胞呈現(xiàn)顯著性升高，而CD4+T 則呈現(xiàn)顯著性降低。此外，衰弱患者呈現(xiàn)出更高比例的CCR5+、CCR5+CD8+以及CCR5+CD45RO-T 細(xì)胞[16]。后續(xù)，Yao等[17]的報(bào)道驗(yàn)證了衰弱老年人出現(xiàn)CD4/CD8 比值下降這一現(xiàn)象。除了T 淋巴細(xì)胞的明顯改變，B 淋巴細(xì)胞同樣也受到衰弱的影響。1 項(xiàng)基于瑞典NONA 的免疫縱向研究顯示，B 細(xì)胞多樣性在衰弱的老年個(gè)體中隨著年齡增加而降低[18]。Tabibian-Keissar 團(tuán)隊(duì)利用高通量測(cè)序技術(shù)比較了B 細(xì)胞多態(tài)性在老年和青年實(shí)驗(yàn)者中的差異，發(fā)現(xiàn)老年人外周血和淋巴結(jié)中的B 細(xì)胞多樣性低于年輕人，而老年人脾臟中的B 細(xì)胞多樣性則高于年輕人[19]。這些結(jié)果表明，B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的改變導(dǎo)致了B 細(xì)胞免疫組庫多樣性減小，進(jìn)而發(fā)生免疫衰弱。

2 免疫干預(yù)在衰弱防治中的應(yīng)用

雖然對(duì)于老年衰弱的研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，但是至今仍然沒有有效的衰弱特異性生物診斷指標(biāo)以及治療方案。研究表明，免疫衰老及慢性炎癥是老年衰弱的發(fā)生發(fā)展基礎(chǔ)之一[14]。機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)在長(zhǎng)期的炎癥狀態(tài)作用下，出現(xiàn)步態(tài)緩慢、行動(dòng)障礙、肌肉減少、骨量減少、力量減弱等衰弱表型，最終引發(fā)跌倒、失能、死亡等不良預(yù)后[14]。對(duì)患者的免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，有可能改善衰弱狀態(tài)，因此免疫治療一直是老年衰弱防治的重要方向之一。

具有抗炎效果和免疫調(diào)節(jié)作用的藥物首先被用于衰弱治療的研究。白藜蘆醇具有較好的抗氧化、抗炎癥作用，并在多種模型中被發(fā)現(xiàn)具有延長(zhǎng)壽命、保護(hù)神經(jīng)、減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用[20]。衰弱模型小鼠經(jīng)白藜蘆醇治療6 個(gè)月后，衰弱指數(shù)得分顯著下降，衰弱表型得到改善[21]。1 項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，具有較高白藜蘆醇攝入習(xí)慣的老年人群，在隨訪的前3年發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)較低[22]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)抗炎[23]和增加骨骼肌力量[24]具有良好療效，因此成為衰弱治療的候選藥物。利用依那普利對(duì)老年衰弱小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，依那普利治療后小鼠的衰弱指數(shù)得分顯著降低[25]。此外，他汀類藥物、激素、維生素D 衍生物等具有抗炎效果的藥物，也被納入衰弱防治的研究中。但是，由于結(jié)果不理想以及結(jié)果不一致等原因，目前尚無任何藥物被批準(zhǔn)用于衰弱治療。

免疫衰老進(jìn)程中的干細(xì)胞耗竭也是導(dǎo)致衰弱的重要原因之一。老年衰弱與循環(huán)中的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSCs）減少相關(guān)，且衰弱的許多臨床表型也都涉及間充質(zhì)組織?；诖?，MSCs 的移植再生有望成為未來衰弱治療的一種有效療法。迄今為止，已有2 個(gè)臨床試驗(yàn)研究了MSCs 移植在衰弱治療中的作用。由Golpanian 等[26]主持的1 項(xiàng)I 期開放標(biāo)記試驗(yàn)證實(shí)了異基因MSCs 移植在衰弱治療中的安全性，并且顯示出骨骼肌功能提高和炎癥減輕的效果。在此基礎(chǔ)之上，Tompkins 等[27]開展了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II 期臨床試驗(yàn)，再次證實(shí)了該療法的安全性，同時(shí)治療組的物理性能指標(biāo)和炎癥生物標(biāo)志物均出現(xiàn)了顯著的改善。MSCs 移植能夠改善衰弱的一個(gè)重要機(jī)制是其調(diào)節(jié)免疫和抗炎的作用。MSCs 可通過多種方式對(duì)免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)：（1）抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原遞呈能力；（2）抑制自然殺傷細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒；（3）對(duì)固有免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)調(diào)控[28-30]；（4）抑制CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖與功能從而抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答[31]。此外，MSCs 可以與T 細(xì)胞和B 細(xì)胞直接接觸，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和B 細(xì)胞產(chǎn)生并增強(qiáng)其功能；MSCs 還可以與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞直接接觸，促使單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向抗炎表型分化[32]。MSCs 移植療法在衰弱治療中的應(yīng)用雖已取得初步進(jìn)展，但今后仍需在安全性確定以及治療機(jī)制闡述等領(lǐng)域繼續(xù)努力。

3 展望

在過去的幾十年里，人們對(duì)于衰弱進(jìn)程中的生理變化已有了相當(dāng)深入的了解。然而衰弱的預(yù)防、診斷和治療卻進(jìn)展甚微，這是由多種復(fù)雜原因造成的。目前衰弱的定義和各項(xiàng)指標(biāo)并未標(biāo)準(zhǔn)化。一方面，標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏可能造成衰弱患者的誤診、漏診。另一方面，標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏也在很大程度上影響了衰弱防治研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，嚴(yán)重阻礙了該領(lǐng)域的進(jìn)展。此外，目前尚無高效準(zhǔn)確的衰弱防治方法和篩選方式?，F(xiàn)階段對(duì)于衰弱治療藥物和防治方式的篩選與驗(yàn)證主要在動(dòng)物模型中進(jìn)行。然而由于衰弱動(dòng)物模型造模時(shí)間長(zhǎng)、造模具有偏向性、造模方式存在附加影響、物種之間存在差異等影響因素，衰弱防治方法和藥物的研發(fā)進(jìn)程被大大延遲。另外，衰弱是衰老進(jìn)程中的一個(gè)結(jié)果分支，2 者在很大程度上具有重疊性，尤其是在表型和生化指標(biāo)方面，這也為衰弱防治驗(yàn)證的有效性判定帶來了影響。

免疫系統(tǒng)在衰弱的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色，并且免疫細(xì)胞和免疫分子的檢測(cè)在臨床上具有取材方便、創(chuàng)傷小、檢測(cè)快速、可連續(xù)性監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。因此從免疫調(diào)控角度對(duì)衰弱進(jìn)行研究和治療方法的探索在未來將會(huì)成為老年衰弱研究的重要方向之一。針對(duì)目前所遇到的研究難點(diǎn)，今后在衰弱免疫調(diào)控方向的研究需要側(cè)重于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的詳細(xì)闡述，以及衰弱特異性免疫生物指標(biāo)的探索，進(jìn)而推動(dòng)針對(duì)性靶點(diǎn)藥物以及衰弱干預(yù)新方法的研發(fā)工作。我國的老年衰弱研究方興未艾。在未來的研究中，應(yīng)當(dāng)結(jié)合我國國情，全面了解我國老年群體的衰弱現(xiàn)狀，制定適合于我國老年人群的衰弱篩查、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國傳統(tǒng)學(xué)科開發(fā)有效的全新干預(yù)措施，建立完善的衰弱看護(hù)-治療體系，從而實(shí)現(xiàn)健康老齡化、健康中國的國家戰(zhàn)略目標(biāo)。