卡馬西平的戒斷反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道*

董艷芳,吉 瑤,齊 帥

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古 包頭014010；2.包頭醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科疾病研究所(轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué))；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)骨組織再生與損傷修復(fù)工程技術(shù)中心)

卡馬西平在臨床上常用于抗癲癇治療及三叉神經(jīng)痛治療，其不良反應(yīng)較多，有頭暈、乏力、惡心、嘔吐、視物模糊等常見不良反應(yīng)及粒細(xì)胞減少、骨髓抑制、全身多器官的超敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。除此之外，卡馬西平戒斷反應(yīng)目前報(bào)道尚少，現(xiàn)將3例典型病例報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1病例1資料 患者，男，47歲，主因“反復(fù)發(fā)作性右側(cè)顏面部疼痛4年”于2017年2月27日以“右側(cè)三叉神經(jīng)痛”收入院，患者于入院前4年出現(xiàn)右側(cè)顏面部疼痛，起始于右鼻翼，后擴(kuò)散至整個(gè)右側(cè)顏面部，口服卡馬西平治療有效，癥狀逐漸加重，劑量加大至900 mg/d，疼痛仍劇烈。遂于2017年3月2日接受全麻下右側(cè)三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)治療，手術(shù)順利，麻醉清醒后訴疼痛消失，即常規(guī)停用卡馬西平。術(shù)后第1 d，患者頭痛明顯，查頭顱CT未見明顯異常，暫觀察。第2 d，頭痛劇烈，復(fù)查CT，仍未見明顯異常，口服常規(guī)止痛藥無效，肌注杜冷丁后疼痛才得以緩解。經(jīng)分析考慮可能與突然停用卡馬西平有關(guān)，遂給予卡馬西平600 mg/d口服，疼痛漸緩解，好轉(zhuǎn)出院。后逐漸減少卡馬西平用量至停用，隨訪無復(fù)發(fā)。

1.2病例2資料 患者，男性，54歲，主因“頭外傷1月，發(fā)作性抽搐1次”于2017年4月22日入院。患者于入院前1個(gè)月因頭外傷入院，頭顱CT示雙額腦挫裂傷，保守治療3周后好轉(zhuǎn)出院。本次入院前1 d出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙眼凝視、四肢抽搐約2 min后自行好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診療入院。查體未見明顯異常，化驗(yàn)檢查無異常，給予口服卡馬西平(起始劑量300 mg/d)治療，余無其他治療。入院第4 d出現(xiàn)牙齦少量出血，皮膚、黏膜散在出血點(diǎn)，化驗(yàn)回報(bào)：血小板(PLT)1×109/L，白細(xì)胞(WBC)2.43×109/L?？紤]藥物所致，立即停用卡馬西平，輸血小板1個(gè)治療量。停藥后3 d(29日)，牙齦出血較前減輕，血WBC 2.57×109/L，PLT 8×109/L，再次給予血小板輸注1個(gè)治療量。之后化驗(yàn)指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。停藥后13 d，血WBC 7.74×109/L，PLT 475×109/L，好轉(zhuǎn)出院。囑患者更換口服丙戊酸鈉預(yù)防癲癇發(fā)作，1周及1月后復(fù)診，化驗(yàn)無異常，癲癇無發(fā)作。

1.3病例3資料 患者，男性，69歲，主因“車禍致頭暈頭痛伴惡心嘔吐1天”于2018年7月16日入院。頭顱CT：左額葉及右側(cè)顳葉腦挫傷，顱底骨折。查體：嗜睡，右側(cè)外耳道有血性液滲出，余無明顯陽(yáng)性體征。入院后給予脫水、卡馬西平抗癲癇等對(duì)癥支持治療。入院后5 d，患者感周身瘙癢，查體：大面積皮膚潮紅，無水泡，無破潰，壓之褪色。皮膚科會(huì)診后考慮接觸性皮炎或藥物過敏，給予外用皮炎平軟膏、地塞米松、葡萄糖酸鈣等常規(guī)抗過敏治療后患者皮疹較前好轉(zhuǎn)。入院后11 d，患者癥狀再次加重，皮疹增多，紅腫加劇，可見大片鱗屑脫落。詳細(xì)詢問病史，訴口服卡馬西平后全身瘙癢明顯。當(dāng)即停用卡馬西平，皮疹逐漸好轉(zhuǎn)于2018年10月31日好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

卡馬西平在臨床上被廣泛使用，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能是致死性的，如史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、嗜酸粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀(DRESS)。雖然發(fā)生率很低，但若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，很可能危及生命。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)特異性人白細(xì)胞抗原(等位基因)增加了藥物反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品管理局(FAD)對(duì)于卡馬西平的藥物指南中建議在開始使用卡馬西平治療前，需進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)[1]。但由于國(guó)內(nèi)相關(guān)檢測(cè)設(shè)備有限且檢測(cè)費(fèi)用高昂，絕大多數(shù)患者難以接受。因此，建議臨床醫(yī)生在使用該藥治療時(shí)，以100 mg/次，2次/d為起始劑量，1～2周無藥物反應(yīng)發(fā)生后，再逐漸加大藥量至足量。并且在卡馬西平治療初始及每次調(diào)整劑量時(shí)，進(jìn)行血常規(guī)及生化檢查觀察，對(duì)有不良反應(yīng)癥狀的患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血漿藥物濃度。

有研究表明，卡馬西平聯(lián)合巴氯芬、辣椒素、大劑量甲鈷胺、氨酚曲馬多等能夠提高療效且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[2-4]。但卡馬西平作為細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶的已知誘導(dǎo)物，參與許多常用藥物的代謝，如三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥、華法令、奧美拉唑、環(huán)孢菌素等，這使得即使短時(shí)間內(nèi)改變穩(wěn)定劑量的卡馬西平濃度也可影響其他藥物療效，因此聯(lián)合用藥有風(fēng)險(xiǎn)，且藥物管理困難。大量文獻(xiàn)建議盡可能在治療過程中單藥使用卡馬西平，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率及藥物管理難度。在不得已聯(lián)合其他藥物治療的過程中，應(yīng)慎重選擇聯(lián)合藥物，同時(shí)監(jiān)測(cè)卡馬西平血漿濃度以進(jìn)行劑量調(diào)整，使卡馬西平藥物濃度維持在治療范圍，有助于更安全地使用卡馬西平。

目前關(guān)于卡馬西平的戒斷反應(yīng)報(bào)道甚少，報(bào)道的相關(guān)癥狀有失眠、煩躁、手足震顫、幻覺及嚴(yán)重頭痛[5]。病歷資料1中的患者術(shù)前大劑量使用卡馬西平，術(shù)后停藥后出現(xiàn)難以解釋的劇烈頭痛，在排除術(shù)后出血、水腫等并發(fā)癥后考慮可能為戒斷反應(yīng)，給予卡馬西平口服后癥狀立即好轉(zhuǎn)。此病例提醒臨床工作者，術(shù)前大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用該藥物的患者術(shù)后出現(xiàn)難以解釋的臨床癥狀應(yīng)當(dāng)考慮戒斷反應(yīng)。