1例甲氨蝶呤致嚴(yán)重口腔潰瘍和骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護

賈曉旭，丁 華

(1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017010；2.鄂爾多斯市藥品醫(yī)療器械檢驗研究中心，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

女性患者，73歲，主因乏力伴口腔黏膜潰爛、疼痛10天余，于2020年5月24日入院?；颊?0年前確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，近10年長期口服甲氨蝶呤片(10mg每周1次，)、塞來昔布、甲潑尼龍片，10天前開始出現(xiàn)口腔嚴(yán)重疼痛不適，口腔黏膜及上腭均見有多發(fā)糜爛潰瘍，伴乏力。體格檢查：T36.3℃，Bp109/69mmHg，神志清楚，精神一般，貧血貌，皮膚蒼白，舌尖、舌背、雙側(cè)上頜乳磨牙腭側(cè)牙齦、唇黏膜多處密集小圓形潰瘍、潰瘍周邊黏膜充血，唇蒼白，心肺無異常，腹軟，雙下肢無水腫。否認(rèn)有藥物過敏史和輸血史，否認(rèn)有高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肺結(jié)核、肝炎等傳染病史。

入院后，5月24日血常規(guī)示：血紅蛋白(HGB)69gL-1，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)5.68×109gL-1，紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)2.23×1012gL-1，血小板(PLT)247×109gL-1；肝功能示：總蛋白(TP)56gL-1，白蛋白(ALB)26.5gL-1；腎功能示：血肌酐(CR):111.70umolL-1，尿素氮(BUN)8.94mmolL-1；電解質(zhì)檢查示：Na+131mmolL-1，Ca2+1.7mmolL-1；醫(yī)生給予復(fù)方氯己定含漱液漱口，注射用維生素B、維生素C、葡萄糖酸鈣注射液等靜滴對癥支持治療。5月28日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 2.06×109gL-1，PLT197×109gL-1，HGB 66gL-1，RBC 2.20×1012gL-1，口腔黏膜糜爛加重。臨床藥師會診后，考慮甲氨蝶呤(MTX)引起的口腔潰瘍與骨髓抑制，建議立即停用MTX，同時給予重組人粒細(xì)胞刺激因子(150μg，皮下注射，每天2次，用3天)、利可君片(20mg，口服，日3次，用5天)升白細(xì)胞，人血白蛋白(10g，靜脈滴注，日1次，用7天)，輸血(5次)對癥治療。15天后好轉(zhuǎn)出院。

1 討論

1.1 嚴(yán)重口腔潰瘍和骨髓抑制的發(fā)生原因

該患者既往無血液系統(tǒng)疾病，此次入院亦經(jīng)專家會診也排除疾病引起重度口腔潰瘍和骨髓抑制的可能，考慮藥物引起?；颊唛L期口服MTX，MTX常見的不良反應(yīng)為口腔潰瘍和骨髓抑制。據(jù)報道[1，2]該藥作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞周期的S期，對增殖比高、增殖周期短(24～48h)、更新快的正常組織細(xì)胞，如骨髓和皮膚、消化道黏膜上皮細(xì)胞具有較高的親和性，故其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和胃腸道反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，皮疹、剝脫性皮炎、口腔潰瘍，嘔吐、腹痛腹瀉、肛周潰瘍、糜爛等。大劑量使用時不良反應(yīng)發(fā)生率較高，該患者是小劑量給藥(10mg/周)，連續(xù)服用10余年出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍和骨髓抑制，可能有5個原因：①與腎功能有關(guān)，老年患者腎功能減退、排泄減緩，隨著患者使用時間的延長，導(dǎo)致MTX在體內(nèi)的蓄積，可能是小劑量MTX易在老年患者中引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因[3]。②患者自身體質(zhì)有關(guān)，屬于過敏或免疫應(yīng)答反應(yīng)標(biāo)。Jekic等[4]研究發(fā)現(xiàn)基因與MTX所致的骨髓毒性相關(guān)。③藥物相互作用，該患者長期服用非甾體抗炎藥塞來昔布，它可競爭性抑制腎小管分泌MTX的功能，還可通過抑制前列腺素合成導(dǎo)致腎血流量減少，兩者均可延緩MTX的排泄。④與血清蛋白水平有關(guān)。MTX進入人體后，約50%～60%與血漿蛋白結(jié)合，僅游離的藥物能產(chǎn)生藥理作用，低蛋白血癥可減少MTX的蛋白結(jié)合率，增加游離的血藥濃度。⑤與葉酸有關(guān)。葉酸缺乏是MTX引起不良反應(yīng)的原因之一，加用葉酸并沒有明顯降低MTX治療作用，卻可部分減少MTX的不良反應(yīng)[5]。

1.2 藥學(xué)監(jiān)護

1.2.1患者教育

①口腔潰瘍護理教育，告知患者暫不可用牙刷刷牙，采用棉簽并用0.9%氯化鈉注射液擦洗。復(fù)方氯己定含漱液漱口，一次10-20ml，含漱時頭后仰，讓液體在咽部停留，口腔內(nèi)停留2-5分鐘左右，并輕輕鼓動兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。②飲食注意事項教育。患者飲食后刺痛難忍，臨床藥師鼓勵患者少量多餐進食一些流質(zhì)易消化食物，食物要富含蛋白質(zhì)、維生素、鐵質(zhì)、葉酸等。勿要有刺激的食物，避免粗硬及易損傷口腔黏膜的食物，多飲水。③心理教育。治療中患者情緒低落，臨床藥師及時與患者溝通，為患者樹立戰(zhàn)勝病魔的信心，告知患者口腔潰瘍和骨髓抑制的原因，通過積極配合治療和護理，一定會康復(fù)。

1.2.2不良反應(yīng)發(fā)生的防治

①監(jiān)測肝腎功能及血藥濃度?；颊唧w質(zhì)、肝腎功能不同對MTX敏感或代謝不同，防止藥學(xué)在體內(nèi)的蓄積，應(yīng)定期監(jiān)測。②充分水化和堿化尿液。有報道[1]因水化不足引嚴(yán)重皮膚、黏膜炎致死。MTX主要經(jīng)尿排泄，在酸性條件下易于沉積于腎小管內(nèi)，而產(chǎn)生腎毒性，由于腎毒性使MTX排泄不足，導(dǎo)致藥物蓄積，不良反應(yīng)增加，因此充分水化和堿化尿液有利于MTX從腎臟排泄，減少腎毒性[6]。③使用亞葉酸鈣進行解毒。亞葉酸鈣用于預(yù)防MTX過量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用[7，8]。亞葉酸鈣片不應(yīng)與MTX同時使用，以免影響后者抗葉酸作用，應(yīng)一次給予大劑量MTX后 24-48 小時再應(yīng)用亞葉酸鈣片；并且對給藥劑量有特殊要求，即要求給藥后期血漿濃度等于或大于MTX濃度。該患者考慮前面所述的幾種原因?qū)е碌目谇粷兒凸撬枰种?，臨床藥師建議監(jiān)測血藥濃度，如血藥濃度高時采用小劑量亞葉酸鈣(30mg/日)解救。

臨床藥師參與臨床查房、會診，為臨床提供有關(guān)藥學(xué)知識方面的需求，對患者進行用藥教育和用藥監(jiān)護可減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，對提高臨床治療水平及保障患者用藥安全具有積極作用。