生物制劑及小分子靶向藥物治療CTD-ILD

邢楠舒，張榕

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD) 是一類以血管和結(jié)締組織的慢性炎癥為病理基礎(chǔ)而引起全身各器官損害的自身免疫性疾病。由于肺組織含有豐富的膠原、血管等結(jié)締組織并具有免疫調(diào)節(jié)、代謝、內(nèi)分泌等功能，因而成為 CTD 常累及的靶器官[1]，常見(jiàn)的肺部受累表現(xiàn)包括細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓等，而間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是其中常見(jiàn)且嚴(yán)重的類型，具有較高的死亡率和致殘率[2-3]。結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)多見(jiàn)于多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(pSS)等[4-5]。目前尚無(wú)統(tǒng)一的臨床診治策略，主要圍繞抑制免疫炎癥和抗纖維化兩方面[6]，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司等免疫抑制劑抑制免疫炎癥反應(yīng)，對(duì)CTD-ILD有一定的臨床療效，但是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；吡非尼酮、尼達(dá)尼布作為新型抗纖維化藥物，通過(guò)抑制肺纖維化關(guān)鍵調(diào)控因子的活性，緩解肺纖維化進(jìn)展獲批用于特發(fā)性間質(zhì)性肺病(IPF)的治療，因CTD-ILD纖維化進(jìn)程同IPF的發(fā)病機(jī)制存在一定相似之處，吡非尼酮與尼達(dá)尼布也逐漸應(yīng)用于CTD-ILD的抗纖維化治療中。與此同時(shí)，生物制劑、血漿置換、造血干細(xì)胞移植等新的治療技術(shù)明顯改善CTD患者的預(yù)后，也為CTD-ILD的臨床治療提供了新的思路。

生物制劑是通過(guò)阻斷關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子或細(xì)胞表面分子而發(fā)揮治療作用，包括靶向 IL-1、IL-6、TNF-α 和抗 CD20 單抗、B淋巴細(xì)胞刺激因子抑制劑、T 細(xì)胞抑制劑、整合素單克隆抗體、選擇性黏附分子抑制劑等[7]。在某些激素聯(lián)合免疫抑制劑治療無(wú)效的CTD-ILD中，生物制劑可能成為一種有效的治療方法，但是也有研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致ILD的發(fā)生[7]。因此，筆者對(duì)生物制劑與CTD-ILD的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了綜述。

1 CD20單克隆抗體

利妥昔單抗(rituximab，RTX) 是特異性針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面 CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，對(duì) B細(xì)胞的殺傷具有高效性和專一性。

RTX最初被用來(lái)治療淋巴瘤，隨著研究的不斷深入，正越來(lái)越多地用于治療自身免疫介導(dǎo)的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特發(fā)性血小板減少性紫癜等。RTX通過(guò)誘導(dǎo)B細(xì)胞快速凋亡發(fā)揮免疫抑制作用，一些研究或個(gè)案報(bào)道已經(jīng)證實(shí)RTX可用于SSc-ILD的治療。Daoussis等[8]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，8例SSc-ILD患者在應(yīng)用潑尼松、MMF或 CYC基礎(chǔ)上聯(lián)合2個(gè)療程 RTX(375 mg/m2靜滴，每周1次)與對(duì)照組(單用潑尼松、MMF或 CYC)相比，1年后FVC及DLCO有明顯改善。另外Bosello等[9]對(duì)20例SSc-ILD患者予RTX單藥治療，每周1 000 mg靜滴，連用2周，停藥2周為1個(gè)療程治療12個(gè)月后，大多數(shù)患者的FVC及肺容量改善，但有4例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(2例因心衰、心律不齊死亡；2例出現(xiàn)繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓)，提示單用RTX對(duì)SSc-ILD有效，由于總療程用藥劑量偏大可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，故需要在以后的臨床研究中探索有效且安全的治療劑量。

此外，在小樣本病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)RTX對(duì)PM/DM 合并 ILD及難治性肌炎有效。Bauhammer等[10]觀察17例抗合成酶綜合征(ASS)患者(其中7例是抗Ro-52抗體陽(yáng)性的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等治療反應(yīng)不佳的患者)，使用利妥昔單抗(1 000 mg，2周1次)治療后肺功能均得到改善(肺活量從61%增加至86%，DLCO從33.1%增加至55.7%)，有效率100%。另一項(xiàng)回顧性分析中11 例ASS合并難治性ILD患者接受 RTX 治療6個(gè)月后， 7例患者ILD穩(wěn)定或改善，但1例患者治療3個(gè)月后死于嚴(yán)重感染[11]。盡管已有較多的報(bào)道使用利妥昔單抗治療PM/DM合并 ILD，對(duì)于利妥昔單抗是否可作為治療PM/DM合并 ILD 有效方案，尚需要大樣本前瞻性對(duì)照研究證實(shí)其有效性和安全性。

另外許多研究證實(shí)RTX對(duì)pSS-ILD有治療作用，其中來(lái)自法國(guó) AIR 登記中心的隊(duì)列研究中78 例pSS患者中有8 例合并ILD。這8例 pSS-ILD患者均使用RTX治療，其中6例肺功能及系統(tǒng)癥狀得到改善和緩解，2例病情保持穩(wěn)定[12]。

RTX作為一種生物制劑，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微過(guò)敏反應(yīng)，其次為血細(xì)胞減少、頭痛、腹痛、心律失常及乙肝病毒的再激活等[13]。近來(lái)24 h內(nèi)輸注后的輸液反應(yīng)及呼吸道感染的不良事件顯著增加[14]，在RTX早期應(yīng)用中，鮮見(jiàn)關(guān)于其治療過(guò)程中導(dǎo)致ILD的報(bào)道，但近年來(lái)，關(guān)于RTX相關(guān)間質(zhì)性肺病(RTX-ILD)報(bào)道越來(lái)越多，最初發(fā)病率不到0.03%，而目前統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為3.5%～16.7%[15-16]。多發(fā)生于RTX聯(lián)合其他化療藥物，少數(shù)為RTX單藥治療，基礎(chǔ)疾病絕大多數(shù)為B細(xì)胞腫瘤，RTX-ILD多出現(xiàn)在RTX治療后的2～6個(gè)周期，最多見(jiàn)于治療后第4周期。RTX-ILD起病隱匿，臨床癥狀不典型，一旦出現(xiàn)癥狀往往病情急、重，病情進(jìn)展快，病死率高[15]，早期診斷和治療顯得尤其重要。因此，在未來(lái)應(yīng)用RTX治療CTD或者CTD-ILD過(guò)程中要同時(shí)關(guān)注其是否會(huì)誘發(fā)或加重ILD的發(fā)生。

2 白細(xì)胞介素-6受體單克隆抗體

白細(xì)胞介素(IL)-6是一個(gè)多向性促炎因子，能調(diào)節(jié)其受體相關(guān)免疫細(xì)胞的激活、增殖及變異。IL-6在SSc-ILD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮者重要作用，且患者肺損傷程度與血清中IL-6的濃度呈正相關(guān)[17]。托珠單抗(tocilizumab，TCZ)是重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，用于治療RA、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和血管炎等，近年來(lái)有臨床試驗(yàn)證明該藥對(duì)于穩(wěn)定SSc-ILD患者的用力肺活量(FVC)有一定作用；fernandes[18]予3例難治性SSc-ILD患者每月靜滴8 mg/kg TCZ，6個(gè)月后一氧化碳彌散量(DLCO)升高；Denton等[8]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，43名SSc-ILD 患者每周皮下注射162 mg TCZ，24周和48周后與安慰劑組相比FVC降低的患者比例減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TCZ組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染、胃腸道不適、皮疹及關(guān)節(jié)肌肉癥狀。

有研究顯示PM/DM患者循環(huán)血中IL-6水平升高，在PM/DM合并ILD患者的肺泡灌洗液中IL-6水平也顯著升高，提示針對(duì)IL-6的治療在理論上可能對(duì)PM/DM和PM/DM-ILD有效。PM和DM并發(fā) ILD的機(jī)制中可能存在多種自身免疫異常因素，以IL-6為靶點(diǎn)的生物制劑用于治療PM/DM-ILD雖有個(gè)案報(bào)道，尚缺乏高質(zhì)量對(duì)照研究證據(jù)，值得進(jìn)一步探究[19]。

3 腫瘤壞死因子拮抗劑

腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑可通過(guò)阻斷TNF-α進(jìn)而發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用，對(duì)諸多風(fēng)濕免疫性疾病具有良好的治療效果。目前應(yīng)用較為廣泛的TNF-α拮抗劑主要包括單克隆抗體和受體融合蛋白，目前廣泛用于治療RA、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病。

有報(bào)道稱應(yīng)用TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗(IFX)及阿達(dá)木單抗治療對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的DM-ILD患者取得滿意療效。Park等[20]首次報(bào)告使用全人源化的阿達(dá)木單抗成功治療1例難治性DM-ILD患者，接受皮下注射阿達(dá)木單抗(40 mg，2周1次)聯(lián)合口服潑尼松龍(10 mg/d)治療3個(gè)月后，患者肌力及關(guān)節(jié)炎癥狀明顯改善，9個(gè)月后DM皮損基本消退，ILD程度較初診時(shí)明顯改善。之后Chen等[21]報(bào)道了14例DM(10例CADM，4例DM)合并急性間質(zhì)性肺炎患者接受免疫抑制劑和IFX治療，在病程早期接受IFX治療的10例患者病情緩解，而其余 4 例在病情進(jìn)展到呼吸衰竭后才使用 IFX 的患者最終死亡，提示 IFX 用于治療DM合并急性間質(zhì)性肺炎越早應(yīng)用效果越佳，晚期應(yīng)用不能改善患者最終結(jié)局。

也有研究認(rèn)為ILD患者可能無(wú)法從TNF-α 拮抗劑治療中獲益。Perez-Alvarez等[22]檢索1990年至2010年P(guān)ubMed上發(fā)表的關(guān)于成人應(yīng)用生物制劑治療自身免疫性疾病的病例報(bào)告有122例新發(fā)或加重的ILD患者是繼發(fā)于生物制劑治療，其中絕大部分為TNF-α拮抗劑(依那西普58例，英夫利昔單抗56例，阿達(dá)木單抗3例)，另外5例為利妥昔單抗。Nakashita等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與非TNF-α 拮抗劑生物治療相比，TNF-α 拮抗劑具有誘發(fā)ILD發(fā)生發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可以使治療前存在輕度ILD的患者發(fā)生ILD加重事件的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)ILD患者(82%vs. 30%，P<0.001)。因此，對(duì)已經(jīng)存在ILD的風(fēng)濕病患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用TNF-α 拮抗劑，并加強(qiáng)有效預(yù)防、早期診斷和精確管理。

4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4融合蛋白

阿巴西普(abatacept)是一種可溶性的重組全人源化融合蛋白，治療適應(yīng)癥包括RA、青少年關(guān)節(jié)炎和對(duì)其他DMARDs無(wú)效的銀屑病關(guān)節(jié)炎。Fernández-Díaz等[24]研究發(fā)現(xiàn)63例RA-ILD患者接受abatacept治療，隨訪(9.4±3.2)月，67%的患者FVC保持穩(wěn)定，20%的患者FVC得到改善。67%患者DLCO保持穩(wěn)定，25%得到改善。目前，abatacept治療CTD-ILD的病例數(shù)較少，無(wú)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，還無(wú)法評(píng)估其真實(shí)療效及副作用。

5 其他生物制劑

IL-1作為促炎因子主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其作用包括增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖[25]。研究發(fā)現(xiàn)IL-1α自身抗體陽(yáng)性檢出率在RA-ILD顯著高于無(wú)ILD的RA患者[26]。阿那白滯素(anakinra)是重組人IL-1受體拮抗劑，于2001年被批準(zhǔn)上市用于治療對(duì)一種或多種非甾體類抗炎藥無(wú)效的中至重度活動(dòng)期成人RA患者，但是目前尚未有IL-1受體拮抗劑應(yīng)用于CTD-ILD的相關(guān)報(bào)道，然而血清水平檢測(cè)結(jié)果支持我們做進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，也期待IL-1受體拮抗劑在未來(lái)可能應(yīng)用于CTD-ILD臨床治療中。

6 JAK拮抗劑

JAK-STAT信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與多種細(xì)胞因子活化相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。托法替布(tofacitinib，TOF)是一種有效的選擇性JAK激酶抑制劑，Kurasawa等[27]研究發(fā)現(xiàn)TOF可用于治療難治性MDA5陽(yáng)性的快速進(jìn)展型DM-ILD，他們給予5例高劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺三聯(lián)治療無(wú)效的抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD患者TOF 10 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受TOF治療的患者生存率明顯高于單用免疫抑制治療的對(duì)照組。Chen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，給予18例MDA5陽(yáng)性的CADM-ILD患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TOF(劑量為5 mg，每日兩次)治療，并選用32例臨床及流行病學(xué)資料匹配且接受常規(guī)治療的患者作為歷史對(duì)照。托法替布組6個(gè)月累積生存率明顯高于基線條件匹配的歷史對(duì)照組(100%vs.78%，P=0.036 3)，研究認(rèn)為托法替布可明顯改善處于疾病進(jìn)展的早期階段MDA5陽(yáng)性CADM-ILD患者的生存期。基于 JAK 小分子靶向藥物在針對(duì)自身免疫病許多在研或臨床治療中顯示明確療效，也為CTD-ILD的治療提供了極大的可能性[29-30]。但是現(xiàn)有的JAK拮抗劑在臨床上的對(duì)JAK的選擇性尚未得到充分證實(shí), 適用患者人群及最佳劑量仍需更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證, 且對(duì)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等存在或多或少的不良反應(yīng)。如何進(jìn)一步定向篩選、綜合評(píng)價(jià)和選擇低毒高效的治療藥物, 可能是JAK拮抗劑在該領(lǐng)域未來(lái)研發(fā)方向之一。

綜上所述，CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)參與其發(fā)生發(fā)展，可能單獨(dú)一種生物制劑并不能治療所有的CTD-ILD，而且CTD-ILD的發(fā)生發(fā)展可能與藥物、細(xì)菌及病毒等感染誘發(fā)或過(guò)敏因素等多種因素有關(guān)，生物制劑能否應(yīng)用于這類患者或者如何排除這類因素才能應(yīng)用生物制劑也需要我們未來(lái)進(jìn)一步研究與開(kāi)展臨床研究的方向之一，并且生物制劑治療的合理劑量、療程、安全性、耐藥性以及長(zhǎng)期的臨床療效尚待進(jìn)一步研究。隨著多種生物制劑藥物的不斷研發(fā)及對(duì)CTD-ILD發(fā)病機(jī)制的深入研究，CTD-ILD的治療與預(yù)后將邁入新的高度。