2型糖尿病患者空腹胰高血糖素與早期腎臟損害的研究

丁 嶸，胡 睿，張 潔，漆 潔，謝 云

（天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，衛(wèi)生部激素和發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300070）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的發(fā)病機(jī)制主要是胰島細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗，而胰島α細(xì)胞的代償性增高引起的胰高血糖素升高，在T2DM發(fā)病中也起到非常重要的作用。由于胰島β細(xì)胞功能下降和胰島α細(xì)胞功能升高，導(dǎo)致血糖增高，繼而導(dǎo)致各種糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease,DKD）是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一,目前已成為導(dǎo)致糖尿病患者致殘率的主要因素之一[1]。由于胰高血糖素在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，本文探討T2DM患者空腹胰高血糖素與糖尿病患者早期腎損害的關(guān)系，為T2DM腎病的早期防治提供新的方法和思路。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2010年11月-2011年7月在天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的T2DM患者132例，其中男性69例，女性63例；病程（7.94±5.53）年；體質(zhì)量指數(shù)（25.65±3.89）kg/m2。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)]；（2）能完成 24 h 尿的留??；（3）無不良生活習(xí)慣；（4）意識狀態(tài)和精神行為正常，能配合完成檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未做口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）；（2）已患有非糖尿病導(dǎo)致的腎臟損害；（3）24 h尿總蛋白大于0.5 g/d、24 h尿微量白蛋白大于300 mg/d。

1.2 研究方法 收集患者臨床基本資料。入院后空腹取血查空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血胰島素、血胰高血糖素、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白；收集24 h尿，查24 h尿總蛋白、24 h尿微量白蛋白、24 h尿肌酐、24 h尿酸，估算腎小球?yàn)V過率（MDRD法）：公式 GFR=186×[Scr（mmol/L）/88.4]-1.154×[年齡（歲）]-0.203×0.742（女性）；收集患者眼底檢查結(jié)果。生化指標(biāo)檢測采用ROCHE MODULAR P800全自動生化分析儀。胰高血糖素的測定采用放射免疫分析法。按照空腹胰高血糖素是否正常分為胰高血糖素正常組和胰高血糖素異常組，空腹胰高血糖素的正常參考范圍為72～106 pg/mL。眼底檢查采用彩色眼底照相機(jī)成像，糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)采用第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會議討論并通過的糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期標(biāo)準(zhǔn)分為：無視網(wǎng)膜病變、單純型、增殖型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 將患者的一般信息和臨床數(shù)據(jù)輸入SPSS數(shù)據(jù)庫中，采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。所有計量資料采用t檢驗(yàn)比較組間差異；計量資料為非正態(tài)分布時，采用對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象的基本資料比較 胰高血糖素正常組：60 例，男/女為 31/29 例，年齡（57.43±7.89）歲，病程（8.03±5.24）年，糖化血紅蛋白（8.73±1.86）%，吸煙/不吸煙為23/37，飲酒/不飲酒為21/39。胰高血糖素異常組：72例，男/女為38/34例，年齡（55.43±9.40）歲，病程（7.82±5.79）年，糖化血紅蛋白（8.22±1.96）%，吸煙/不吸煙為 30/42，飲酒/不飲酒為 28/44。兩組患者在性別（χ2=0.16，P=0.90），年齡（t=1.33，P=0.19），病程（t=0.17，P=0.87），糖化血紅蛋白（t=1.65，P=0.01），吸煙（χ2=0.15，P=0.70），飲酒（χ2=0.21，P=0.65）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為兩組患者的基本狀況相近。

2.2 2型糖尿病患者胰高血糖素和腎功能的關(guān)系由于24 h尿微量白蛋白和總蛋白為偏態(tài)分布，對其進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后再做統(tǒng)計分析。兩組之間的24 h尿微量白蛋白、腎小球?yàn)V過率、24 h尿總蛋白、24 h尿肌酐之間有差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而兩組之間的血尿素氮、血肌酐之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組之間腎功能比較Tab 1 Differences of renal function between the 2 groups

2.3 T2DM患者胰高血糖素和視網(wǎng)膜病變的關(guān)系 正常組：無糖尿病視網(wǎng)膜病變/單純型視網(wǎng)膜病變/增殖型視網(wǎng)膜病變?yōu)?5/19/16例；異常組：無糖尿病視網(wǎng)膜病變/單純型視網(wǎng)膜病變/增殖型視網(wǎng)膜病變?yōu)?5/27/30例；兩組之間視網(wǎng)膜病變的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.12，P=0.03），表明胰高血糖素異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)。

3 討論

最近幾十年中，隨著生活方式城市化、肥胖人口增多和人口老齡化，導(dǎo)致全球糖尿病人數(shù)以驚人速度增長。中國是世界上人口最多的國家，糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/3，其龐大的人口基數(shù)使中國背負(fù)著極大的糖尿病負(fù)擔(dān)。

糖尿病腎病在糖尿病患者中的發(fā)病率為30%～40%，是糖尿病主要并發(fā)癥之一，其造成的慢性腎功能衰竭是糖尿病致殘致死的重要原因。糖尿病腎病起病隱匿，早期糖尿病腎病的特征是尿中白蛋白排泄輕度增加（微量白蛋白尿），逐步進(jìn)展至大量白蛋白尿和血清肌酐上升，最終發(fā)生腎功能衰竭。腎功能的逐漸惡化和發(fā)生心血管疾病的危險性增高呈明顯相關(guān)。因此，微量白蛋白尿與嚴(yán)重的腎臟病變一樣，都應(yīng)視為心血管疾病和腎功能衰竭的危險因素。先前研究表明，尿白蛋白的排泄率在正常狀況下不超過30 mg/24 h，這個重要的數(shù)值使醫(yī)生能夠較早地發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，從而可以更好的采取治療性干預(yù)措施以防止腎病的進(jìn)展。24 h尿相對即刻尿的檢查，更能反映出人體的真實(shí)狀況。美國糖尿病學(xué)會（ADA）推薦所有T2DM患者在初次診斷時及以后每年檢測尿微量白蛋白；尿微量白蛋白檢測是其國際公認(rèn)的早期診斷指標(biāo)之一[2]。

Unger提出“雙激素”學(xué)說認(rèn)為T2DM的發(fā)生有胰島素和胰高血糖素紊亂的參與，其認(rèn)為胰高血糖素是胰島α細(xì)胞分泌的一種多肽激素，空腹時分泌，高血糖時分泌受抑制，其主要生理作用是迅速分解肝糖原，抑制糖酵解，增強(qiáng)糖異生以及酮體生成，并在一定程度上刺激脂肪細(xì)胞及肌肉糖原分解，使血糖升高。它與胰島素、生長抑素相互調(diào)節(jié)，共同維持血糖的平衡。它絕對或相對過多是造成糖尿病高血糖的重要因素之一[3]。一些研究也表明餐后胰高血糖素失調(diào)導(dǎo)致糖代謝紊亂是2型糖尿病的重要原因[4]。同時還有研究表明：2型糖尿病患者不僅β細(xì)胞功能紊亂，尚存在α、δ細(xì)胞相關(guān)激素紊亂[5]。

目前認(rèn)為糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制是由于胰島素缺乏或胰島素抵抗增加引起的長期高血糖所致，即使這其中有胰高血糖素的作用，也主要?dú)w因于其升高血糖作用。然而有研究表明，胰高血糖素除了引起腎小球高濾過，還可通過其類似“生長因子”或“增殖因子”的潛在作用誘導(dǎo)腎小球損傷。已有學(xué)者在細(xì)胞培養(yǎng)模型中發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素在非高糖環(huán)境下，也能夠誘導(dǎo)胰腺和腎小球細(xì)胞肥大、增生或生長因子相關(guān)信號蛋白的活化。

本研究數(shù)據(jù)表明當(dāng)T2DM患者胰高血糖素較高時其24 h尿微量白蛋白和24 h尿總蛋白較高。已有研究表明，胰高血糖素的全身或腎臟灌注誘導(dǎo)了腎小球高濾過，使GFR增加了近50%[6]。也有研究表明降低糖尿病大鼠胰高血糖素可改善GFR[7]。胰高血糖素增加GFR的可能機(jī)制是胰高血糖素誘導(dǎo)腎臟血管擴(kuò)張，引起腎小球?yàn)V過壓升高。通過應(yīng)激和壓力調(diào)節(jié)，使系膜細(xì)胞肥大或增生，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終引起腎小球損傷。因此，胰高血糖素誘導(dǎo)的持續(xù)腎小球高濾過在DN腎小球損傷的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[8]。動物實(shí)驗(yàn)表明通過注射胰高血糖素4周制作的糖尿病腎病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其空腹血糖升高、糖耐量受損、出現(xiàn)微量白蛋白尿、腎小球系膜細(xì)胞增生、肥大和腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多，而給予胰高血糖素受體拮抗劑、胰高血糖素酶可阻斷胰高血糖素的上述作用，表明胰高血糖素受體信號系統(tǒng)可能引起腎小球損傷[9]。也有動物實(shí)驗(yàn)證明，高胰島素血癥可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增殖，纖溶活性降低，微血栓形成，導(dǎo)致了動脈粥樣硬化及糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[10]。有研究結(jié)果顯示在非腎病糖尿病患者其體內(nèi)胰高血糖素水平已有分泌異常，并在早期T2DM腎病患者的發(fā)病機(jī)制中起作用，對其深入研究可能為早期T2DM腎病的診治提供新的途徑。本研究數(shù)據(jù)也表明視網(wǎng)膜病變和胰高血糖素有一定關(guān)系，這可能是因?yàn)橐暰W(wǎng)膜和腎臟都富含毛細(xì)血管網(wǎng)，兩者有共同的病生理基礎(chǔ)。

綜上所述，空腹胰高血糖素高的T2DM患者其腎功能較差，降低胰高血糖素可能改善T2DM患者腎功能。本研究也表明可以從降低胰高血糖素來改善糖尿病腎病患者的一般狀況。而新型的降糖藥物DPP-4酶抑制劑或者GLP-1類似物可以增加胰高血糖素樣肽（GLP-1）來抑制α細(xì)胞不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬胤置?，參與糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。有研究表明，DPP-4酶抑制劑可以持續(xù)改善α、β細(xì)胞的敏感性，并能持續(xù)地控制 HbA1c、FPG、PPG[11]，故在糖尿病腎病的患者中，適量使用此類藥物可能改善患者的腎功能，但以上的用藥還需要大量臨床數(shù)據(jù)的支持，也是筆者繼續(xù)深化研究的方向。

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