糜蛋白酶與紅升丹在糖尿病足潰瘍清創(chuàng)中的療效比較

李品川，張朝暉，馬 靜

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院糖尿病足科，天津 300150）

糖尿病足潰瘍是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,對于合并肌腱及筋膜變性壞死的糖尿病足患者，為促進(jìn)傷口充分引流及愈合，需對變性壞死肌腱及筋膜進(jìn)行清創(chuàng)治療，常采用的清創(chuàng)方法包括：手術(shù)清創(chuàng)、化學(xué)清創(chuàng)、生物清創(chuàng)等[1]?；瘜W(xué)清創(chuàng)指應(yīng)用某些酶類或化學(xué)藥物達(dá)到傷口壞死組織清除的方法，臨床上多應(yīng)用于不適合手術(shù)清創(chuàng)的患者，常用藥物包括紅升丹及糜蛋白酶，本研究通過觀察紅升丹及糜蛋白酶在糖尿病足潰瘍清創(chuàng)中的療效，探討兩種藥物的臨床應(yīng)用范圍，為達(dá)到最佳清創(chuàng)效果提供必要的臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 自2010年1月-2012年1月我院收治的糖尿病足患者中選取Wagner 分級2～4 級患者96例，患者納入根據(jù)1999年WHO 糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)以及國際Wagner 分級[2]，按隨機(jī)數(shù)字表法分為糜蛋白酶組與紅升丹組各48例；男女之比糜蛋白酶組26∶22，紅升丹組25∶23；平均年齡糜蛋白酶組（62.3±8.1）歲，紅升丹組（61.4±7.5）歲；糖尿病病程中位數(shù)糜蛋白酶組8.3年，紅升丹組7.8年；ABI指數(shù)糜蛋白酶組0.82±0.28，紅升丹組0.79±0.26；糖化血紅蛋白糜蛋白酶組（9.8±1.9）%，紅升丹組（10.2±2.3）%；Wagner 分級糜蛋白酶組2 級19例，3級23例，4 級6例，紅升丹組2 級17例，3 級27例，4 級4例。Wagner 分級0～1 級患者因未累計肌腱及筋膜而未納入標(biāo)準(zhǔn)，5 級患者由于多合并全足壞疽需立即采取截肢術(shù)亦未納入標(biāo)準(zhǔn)。兩組數(shù)據(jù)間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 方法

1.2.1 綜合治療 控制血糖、控制感染和改善微循環(huán)，所有患者均嚴(yán)格控制飲食，采用胰島素控制血糖：空腹血糖6～8 mmol/L，餐后2 h 血糖8～10 mmol/L；根據(jù)傷口分泌物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果應(yīng)用抗生素；應(yīng)用擴(kuò)張血管、活血化瘀等藥物改善微循環(huán)；采用B 族維生素和鼠神經(jīng)生長因子改善神經(jīng)病變癥狀。

1.2.2 化學(xué)清創(chuàng) 糖尿病足潰瘍需達(dá)到以下條件時才可進(jìn)行化學(xué)清創(chuàng)：全身及局部感染已明顯得到控制；感染未沿肌腱及筋膜向傷口近端擴(kuò)散；引流通暢；無干性壞疽。對于滿足化學(xué)清創(chuàng)條件患者，傷口常規(guī)每日換藥1 次。換藥流程：傷口周緣常規(guī)碘伏消毒，注意勿使碘伏進(jìn)入傷口內(nèi)，否則會影響藥物效果，用干棉球蘸干傷口內(nèi)分泌物，對于已完全游離壞死組織予以剪除，傷口清理完畢后，將糜蛋白酶按500 萬單位/cm2、紅升丹按100 mg/cm2標(biāo)準(zhǔn)分別均勻撒布于壞死組織表面，外敷油紗條保濕，紗布覆蓋包扎，禁止將紅升丹應(yīng)用于正常組織表面，且紅升丹連續(xù)應(yīng)用時長不超過7 d，如繼續(xù)應(yīng)用紅升丹需間隔7 d 以上，單次最大劑量不超過1 g。

1.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 按上述操作后，每天一次詳細(xì)填寫觀察表格，記錄內(nèi)容包括（1）傷口愈合速度：采用面積法進(jìn)行計算，每日將患者傷口固定于同一體位進(jìn)行照相，對圖像采用Image J 軟件行傷口面積計算，獲得每日傷口減小面積，計算傷口愈合速度[3]。（2）傷口分泌物重量測定：采用重量法進(jìn)行計算，通過稱量換藥前后紗布質(zhì)量計算傷口分泌物重量，為避免誤差，換藥后紗布采用低溫冷凍干燥稱取凈重量，收集自應(yīng)用藥物開始至壞死肌腱完全脫凈分泌物總重量，并除以壞死肌腱總面積及藥物應(yīng)用時間[4]。⑶傷口擴(kuò)散范圍：自清創(chuàng)邊緣至最后痊愈時最長的邊界長度[5]。⑷療效評價：基本痊愈：壞死組織脫盡，肉芽組織生長良好，上皮開始生長；顯效：腐物及壞死組織大部分脫落，肉芽生長良好；有效：壞死組織部分脫落并液化；無效：壞死組織未有脫落，無肉芽組織生長?？傆行剩剑ɑ局斡龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例×100%。

1.2.4 不良反應(yīng) 與治療前相比，新出現(xiàn)或加重的體征，實驗室檢查異常，無論是否與治療藥品有關(guān)，均視為不良反應(yīng)，作詳細(xì)記錄。觀察項目包括：疼痛、感染、肝腎功能異常，尿汞測定。

2 結(jié)果

2.1 不同Wagner 分級分泌物重量、傷口愈合速度、傷口擴(kuò)散范圍比較 糜蛋白酶組與紅升丹組隨著Wagner 分級程度的提高，糖尿病足患者傷口擴(kuò)散范圍逐漸擴(kuò)大，傷口愈合速度逐漸減慢，傷口分泌物重量逐漸增加（P<0.05），但對于相同Wagner 分級，采取糜蛋白酶與紅升丹治療后傷口擴(kuò)散范圍有差異（P<0.05）、傷口愈合速度有明顯差異（P<0.01），而紅升丹組傷口分泌物重量比糜蛋白酶組明顯增多（P<0.05），見表1。

表1 糜蛋白酶組與紅升丹組不同Wagner 分級分泌物重量、傷口愈合速度、傷口擴(kuò)散范圍比較(±s)

表1 糜蛋白酶組與紅升丹組不同Wagner 分級分泌物重量、傷口愈合速度、傷口擴(kuò)散范圍比較(±s)

△▲◆◇P<0.05，☆★P<0.01

2.2 臨床療效 糜蛋白酶組較紅升丹組療效明顯（P<0.05），紅升丹組無效例數(shù)明顯增加（P<0.05）。見表2。

表2 糜蛋白酶組與紅升丹組臨床療效分析【n（%）】

2.3 不良反應(yīng) 糜蛋白酶組10例出現(xiàn)不同程度疼痛，紅升丹組25例出現(xiàn)不同程度疼痛，兩者間存在明顯差異（P<0.05），均通過對癥治療緩解。糜蛋白酶組出現(xiàn)感染加重2例，紅升丹組出現(xiàn)感染加重8例，兩者間存在明顯差異（P<0.05）。紅升丹組中2例用藥后出現(xiàn)腎功能輕度異常，7例肝功能輕度異常，22例尿汞含量超標(biāo)，停止用藥，未經(jīng)處理，3個月后自行恢復(fù)，糜蛋白酶組未出現(xiàn)肝腎功能異常。

3 討論

糖尿病足清創(chuàng)是指通過手術(shù)、機(jī)械、化學(xué)、生物或者自溶（自我消化）等手段清除壞死、感染組織及滲出物，改善糖尿病足傷口剩余健康組織的愈合潛能的一種治療方法。對于某些不能耐受手術(shù)清創(chuàng)的患者，通常采用非手術(shù)清創(chuàng)進(jìn)行治療，其中化學(xué)清創(chuàng)以其操作簡便、療效確切在臨床中廣泛應(yīng)用，目前常用的清創(chuàng)藥物包括酶類制劑及中藥祛腐藥。常用的糜蛋白酶是蛋白質(zhì)水解酶，具有分解肽鏈的作用，能消化溶解變性蛋白，對未變性蛋白質(zhì)無作用，從而起到清創(chuàng)作用。中藥祛腐藥紅升丹具有緩和的腐蝕作用，可使病變組織與藥物接觸的蛋白質(zhì)凝固壞死，逐漸與健康組織分離而脫離，并有刺激肉芽生長的作用[6]。因此臨床中將上述兩種藥物用于糖尿病足潰瘍清創(chuàng)治療。

依據(jù)糖尿病足潰瘍的嚴(yán)重程度可采用Wagner分級，2 級為合并軟組織的較深潰瘍，3 級為深度感染，4 級為局限性壞疽。對于合并感染及局限性壞疽患者，需在感染控制后及壞疽清除后才可行化學(xué)清創(chuàng)[7]，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著潰瘍嚴(yán)重程度的加重，應(yīng)用化學(xué)清創(chuàng)后傷口愈合速度逐漸減慢，其原因與肌腱受累程度有關(guān)，嚴(yán)重糖尿病足潰瘍存在多層次肌腱受累，因此單位面積內(nèi)肌腱厚度增加，導(dǎo)致壞死組織清除速度減慢，因此傷口愈合速度減慢。本研究還顯示，同一程度的Wagner 分級患者，紅升丹與糜蛋白酶的傷口愈合速度有差異；紅升丹與糜蛋白酶清創(chuàng)效果相似，但紅升丹組傷口分泌物明顯增加，而且在治療過程中紅升丹引起的疼痛更加明顯，提示紅升丹具有更強(qiáng)的刺激作用，隨著傷口分泌物增加，如引流不暢可導(dǎo)致傷口感染加重，因此紅升丹組感染加重較糜蛋白酶組明顯增加。

采用兩種藥物行化學(xué)清創(chuàng)治療后，糜蛋白酶組治療效果明顯高于紅升丹組，在10例紅升丹治療無效患者中，其ABI 均低于0.6，提示缺血嚴(yán)重患者不適合應(yīng)用紅升丹治療，在3例糜蛋白酶治療無效患者中，其主要原因為感染未完全控制即行化學(xué)清創(chuàng)，導(dǎo)致感染進(jìn)一步加重而致清創(chuàng)失敗，所以對于嚴(yán)重缺血糖尿病足患者，紅升丹是禁忌證。由于紅升丹為含汞制劑，因此需進(jìn)一步評估其毒副作用，經(jīng)過臨床觀察可見傷口在長期應(yīng)用紅升丹后，部分患者出現(xiàn)尿汞含量超標(biāo)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)，但均未出現(xiàn)明顯臨床癥狀，從長遠(yuǎn)角度考慮，其危險性仍不容忽視[8]。

總之，紅升丹與糜蛋白酶均可用于糖尿病足潰瘍清創(chuàng)治療，對于嚴(yán)重缺血患者，紅升丹是其禁忌證，糜蛋白酶適應(yīng)范圍更加廣泛，療效確切，且副作用較小，適合臨床應(yīng)用推廣，但在應(yīng)用中應(yīng)注意傷口感染的有效控制，如何進(jìn)一步增加糜蛋白酶的治療效果需要進(jìn)一步研究。

［1］彭娟，張朝暉，徐強(qiáng)，等.應(yīng)用“護(hù)場”理論指導(dǎo)糖尿病足清創(chuàng)[J].浙江中醫(yī)雜志，2012，47（1）:50

［2］朱冬梅，蘇明海，王麗平，等.含銀抗菌敷料在治療糖尿病足潰瘍中的療效觀察[J].安徽醫(yī)藥,2012,16（3）:371

［3］Musa H G,Ahmed M E.Associated risk factors and management of chronic diabetic foot ulcers exceeding 6 months’duration [J].Diabet Foot Ankle，2012,3:18980-http://dx.doi.org/10.3402/dfa.v3i0.18980

［4］Chong S J,Kwan T M,Weihao L,et al.Maintenance of negativepressure wound therapy while undergoing hyperbaric oxygen therapy[J].Diving Hyperb Med，2011,41（3）:147

［5］張朝暉,馬靜,盧旭亞，等.電火針洞式引流術(shù)在糖尿病足治療中的應(yīng)用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2012,19（4）:220

［6］張朝暉，馬靜，彭娟.紅升丹在糖尿病足傷口抑菌作用的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008,35（7）:1051

［7］張朝暉，徐強(qiáng)，馬靜.糜蛋白酶對糖尿病足傷口靶向祛腐的臨床研究[J].中醫(yī)外治雜志，2011,20（4）:10

［8］馬靜，張朝暉.糜蛋白酶合用生肌膏治療糖尿病足壞疽[J].中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志，2005,3（19）:1989