血清胱抑素-C、β2-微球蛋白和尿微量白蛋白對(duì)慢性心力衰竭患者早期腎損傷的診斷價(jià)值

高玉雷，柴艷芬

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，天津 300052）

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，不僅表現(xiàn)為心泵功能的衰退，同時(shí)還伴有多個(gè)器官，如腎臟、肝臟等器官的功能異常。有研究證實(shí)腎功能損傷是老年心力衰竭患者常見(jiàn)的獨(dú)立性死亡原因[1]。CHF 引起的腎損傷可表現(xiàn)為心腎衰竭、腎功能進(jìn)行性惡化和利尿劑抵抗等心腎功能紊亂狀態(tài)，影響心衰的病程和預(yù)后[1-2]。如果能更早地發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，同時(shí)給予相應(yīng)的治療，可以逆轉(zhuǎn)病情的進(jìn)展，因此有必要尋找診斷CHF 并發(fā)早期腎損傷的標(biāo)志物。本文通過(guò)探討血清胱抑素-C（Cys－C）、β2-微球蛋白（β2－MG）和尿微量白蛋白（microalbuminuria,mAlb）在不同NYHA 心功能分級(jí)患者中的變化，旨在初步比較能夠更早反映早期腎功能損傷的指標(biāo)，為臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年10月-2012年2月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科住院的36例（男∶女=18∶18）CHF 患者,均符合NYHA 心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，心力衰竭病史≥6個(gè)月,年齡均在60 歲以上，并排除糖尿病、急性冠脈綜合征、原發(fā)腎病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病和肝病及嚴(yán)重感染等。13例（男∶女＝6∶7）性別、年齡、居住地等基本資料與心衰組匹配的無(wú)CHF 和腎功能損傷者為對(duì)照組。

1.2 樣品收集與處理 所有待測(cè)對(duì)象均于入院當(dāng)日22∶00 后禁食,次晨空腹經(jīng)肘靜脈采血，檢測(cè)血清Cys-C 和β2-MG；抽血檢驗(yàn)肝功、腎功、BNP、心肌酶，并留取晨尿10 mL 檢測(cè)尿mAlb 及血尿便常規(guī)檢驗(yàn)。

1.3 研究方法 血清Cys-C、β2-MG 和晨尿mAlb采用免疫比濁法在全自動(dòng)生化分析儀上檢測(cè)，血清Cys-C 和β2-MG 試劑由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供，尿mAlb 試劑由羅氏診斷有限公司提供；生化常規(guī)均由總醫(yī)院臨床檢驗(yàn)室檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 各組基本資料比較 各組之間比較，年齡、血常規(guī)、肝功能及血糖等基本資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 入院24 h 心力衰竭患者血清Cys-C、β2-MG、尿mAlb、血肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）含量 按照NYHA 心功能分級(jí)，從Ⅰ～Ⅳ級(jí)血清Cys-C、β2-MG和尿mAlb 逐漸升高，而血Cr 和BUN 未見(jiàn)明顯變化，其中NYHA-Ⅳ級(jí)升高最為明顯，較其他各組具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對(duì)照組比較，尿mAlb 和β2-MG 分別自NYHA-Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)開(kāi)始具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而血清Cys－C 自NYHA－Ⅱ級(jí)即開(kāi)始具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對(duì)照組比較，通過(guò)血Cr 估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）自NYHA-Ⅱ級(jí)開(kāi)始出現(xiàn)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 入院24 h 內(nèi)患者血壓比較 患者入院后每8 h測(cè)量血壓1 次，比較各組血壓平均值。NYHA-Ⅱ級(jí)組收縮壓平均值較對(duì)照組升高，舒張壓平均值較NYHA-Ⅳ級(jí)組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 心力衰竭患者血清Cys-C、β2-MG 和尿mAlb相關(guān)性分析 血清Cys-C 與β2-MG 呈正相關(guān)（r＝0.789，P＜0.01），與尿mAlb 呈正相關(guān)（r＝0.667，P＜0.01），同時(shí)β2－MG 與尿mAlb 之間亦有明顯的正相關(guān)性（r＝0.473，P＜0.01）。

表1 各組基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of each group’s basic datas（±s）

表1 各組基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of each group’s basic datas（±s）

各組間比較P＞0.05

表2 血清Cys-C、β2-MG、尿mAlb、血Cr 及BUN 檢測(cè)結(jié)果，以及估算的eGFR 結(jié)果（±s）Tab 2 The examination results of serum Cys-C,β2-MG,mAlb,serum creatinine and blood urea nitrogen，and the results of eGFR（±s）

表2 血清Cys-C、β2-MG、尿mAlb、血Cr 及BUN 檢測(cè)結(jié)果，以及估算的eGFR 結(jié)果（±s）Tab 2 The examination results of serum Cys-C,β2-MG,mAlb,serum creatinine and blood urea nitrogen，and the results of eGFR（±s）

與對(duì)照組比較﹩P＜0.05，＊P＜0.01；與NYHA-Ⅰ級(jí)組比較＠P＜0.05，θP＜0.01；與NYHA-Ⅳ級(jí)組比較＆P＜0.01

表3 入院24 h 內(nèi)患者血壓測(cè)量結(jié)果（±s）Tab 3 The blood pressure measurements of patients admittend within 24 h（±s）

表3 入院24 h 內(nèi)患者血壓測(cè)量結(jié)果（±s）Tab 3 The blood pressure measurements of patients admittend within 24 h（±s）

與對(duì)照組比較＊P＜0.05，與NYHA-Ⅳ級(jí)組比較＆P＜0.05

3 討論

心力衰竭患者往往會(huì)引起繼發(fā)性腎功能損傷，并且是影響臨床預(yù)后的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，進(jìn)行性腎功能惡化（worsening renal function，WRF）和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）與急性或CHF 患者死亡率明顯相關(guān)[1，4]，為此心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）逐漸被臨床醫(yī)師和研究者所重視。CRS 是指心臟或腎臟的一個(gè)器官損傷，繼發(fā)性引起另一器官的損傷，最終引起心臟和腎臟功能的共同損傷。CRS 主要分為5 種臨床亞型：1 型，急性心腎綜合征；2 型，慢性心腎綜合征；3 型，急性腎心綜合征；4 型，慢性腎心綜合征；5 型，繼發(fā)性心腎綜合征。狹義上主要是指2 型CRS[1-2]。CHF 患者的早期腎損傷主要表現(xiàn)為腎臟灌注不足、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活以及兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)過(guò)度分泌引起的功能性改變，存在可逆性,因此早期發(fā)現(xiàn)，并給予相應(yīng)治療，對(duì)心衰的治療和預(yù)后有重要的意義[1-2]。腎損傷早期往往缺乏明顯癥狀和特異體征，臨床診斷十分困難，因此實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)在早期腎損傷的診斷、療效觀察和預(yù)后評(píng)估中占有重要的地位。

腎臟細(xì)胞腫脹,腎血管間質(zhì)收縮缺血,進(jìn)一步加重腎臟損傷，此時(shí)，GFR 下降[1]。長(zhǎng)期以來(lái),血Cr 和BUN 水平一直是臨床應(yīng)用最廣泛的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo),由于腎臟有強(qiáng)大的貯備能力,只有當(dāng)GFR 下降到正常的50%以下時(shí),血Cr 和BUN 水平才出現(xiàn)升高，因此,不能反映早期腎損傷[5-8]。同時(shí)血Cr 和BUN 容易受到年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食和伴發(fā)疾病等因素的影響[9]。本研究結(jié)果也表明，血Cr 及BUN 在不同組之間無(wú)明顯變化。蘇亮等[10]通過(guò)比較8 種eGFR 估算方程對(duì)心血管病患者GFR 評(píng)估價(jià)值發(fā)現(xiàn)，改良或簡(jiǎn)化MERD 方程更適合國(guó)內(nèi)心血管病患者eGFR的評(píng)估，因此本研究進(jìn)一步使用簡(jiǎn)化MERD 方程分析發(fā)現(xiàn)，盡管血Cr 無(wú)明顯變化，而eGFR 自NYHA-Ⅱ級(jí)開(kāi)始出現(xiàn)明顯降低，并且隨著分級(jí)程度升高逐漸降低，表明CHF 患者早期已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)腎損傷。一些能夠反映腎間質(zhì)損傷的分子，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N－acetyl－β－Dglucosaminidase，NAG）、腎損傷因子－1（kidney ingury modlecule 1，KIM－1）、白介素－18（interleukin－18，IL－18）和脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid－binding protein，F(xiàn)ABP）等能夠反映HF患者早期腎功能異常，但是由于其相關(guān)性并不是很明確，并且花費(fèi)較大，并沒(méi)有大規(guī)模地應(yīng)用于臨床[11]。

近年來(lái)，尿mAlb、血清Cys-C 和β2-MG 逐漸廣泛地應(yīng)用于臨床預(yù)測(cè)早期腎功能損傷。根據(jù)尿液標(biāo)本的種類(lèi)不同，mAlb 主要分為24 h 尿微量白蛋白排泄量（UAE，30～300 mg/24 h）及晨尿或隨機(jī)尿mAlb（30～300 mg/L）[12]。mAlb 是由腎小球壓力增高,濾過(guò)屏障受損或白蛋白吸收異常引起,是腎臟內(nèi)皮異常的早期表現(xiàn)，因此mAlb 不僅是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且還是評(píng)估早期腎損傷的有效指標(biāo)[12-13]。晨尿mAlb 與UAE 符合率為91%，并且晨尿收集方便，患者依從性較好，不受運(yùn)動(dòng)、飲食等因素的影響，因此晨尿mAlb 是理想的早期腎損傷篩查指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果也證實(shí),CHF 患者晨尿mAlb 水平明顯高于對(duì)照組，并且自NYHA-Ⅲ級(jí)具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常人β2-MG 生成量恒定,大約99.9%在腎臟濾過(guò)并降解為氨基酸,所以不會(huì)以原形重吸收入血而影響血濃度。排除引起合成增加的疾病(如IgA 腎病、惡性腫瘤、肝炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)后,血清β2-MG 增加提示GFR 下降,尿β2-MG 增加提示腎小管重吸收功能減退。血清β2-MG作為腎功能指標(biāo)容易受到多種因素的影響，因此在老年危重癥患者并不穩(wěn)定[14-15]。所以，盡管CHF 患者血清β2-MG 水平較對(duì)照組亦有明顯升高，但自NYHA-Ⅲ級(jí)才具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cys-C 是從血清中分離出來(lái)的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,機(jī)體的有核細(xì)胞都能夠恒定的合成并穩(wěn)定分泌，與血Cr相比，其濃度不受體質(zhì)量、肌肉代謝和惡液質(zhì)等因素的影響。它幾乎全部由腎小球?yàn)V過(guò)，并且在近曲小管被重吸收和完全降解，不重返血流中，與GFR具有很好的相關(guān)性[5-6,14]。腎臟是清除循環(huán)中Cys-C的唯一器官,在腎功能早期受到損傷的時(shí)候,血清Cys-C 濃度即可出現(xiàn)明顯升高[7]。研究提示，Cys-C水平與腎小球的濾過(guò)功能密切相關(guān),反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的能力優(yōu)于血Cr[5,8,14]。本研究也發(fā)現(xiàn)，Cys-C在NYHA-Ⅱ級(jí)便開(kāi)始升高，較對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在我國(guó)大多數(shù)城市，如上海，高血壓已經(jīng)成為引起CHF 的首要基礎(chǔ)心血管病[16]。腎臟既是引起高血壓的重要器官，也是高血壓損害的主要靶器官，高血壓患者，血壓得不到有效控制，能夠引起并加速全身小動(dòng)脈硬化病變，最終致使動(dòng)脈彈性功能減退，而腎臟受累最為明顯，并且入球小動(dòng)脈病變最為突出，這也是引起高血壓腎病的主要機(jī)制之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：長(zhǎng)期高血壓得不到有效控制，早期即能通過(guò)炎癥反應(yīng)引起血管內(nèi)皮損傷，尿mAlb 明顯升高[13]。本研究中并未排除既往有高血壓病史患者，各組血清Cys-C、β2-MG 和尿mAlb 水平隨著CHF 嚴(yán)重程度增加，逐漸升高，而各組之間收縮壓或者舒張壓平均值并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與患者多接受正規(guī)抗高血壓治療有關(guān)，因此本試驗(yàn)結(jié)果可以排除高血壓引起的腎損傷。

通過(guò)本試驗(yàn)小樣本無(wú)明顯腎臟癥狀CHF 患者研究表明，血清Cys-C、β2-MG 和尿mAlb 水平較對(duì)照組明顯升高，而血Cr 和BUN 水平未見(jiàn)明顯變化，血清Cys-C、β2-MG 和尿mAlb 水平都能更早的反映腎功能。血清Cys-C 較血β2-MG 和尿mAlb 在NYHA-Ⅱ便出現(xiàn)明顯升高，因此血清Cys-C 能夠更好的指導(dǎo)臨床治療。

［1］Ronco C,Cruz D N,Ronco F.Cardiorenal syndromes[J].Curr Opin Crit Care,2009,15(5):384

［2］Martinez-Santos P,Vilacosta L.Cardiorenal syndrome:An unsolved clinical problem[J].Int J Nephrol,2011,10(4061):1

［3］Chadhry S I,Mcavay G,Chen S,et al.Risk factors for hospital admission among older persons with newly diagnosed heart failure:finding the cardiovascular health study[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(6):635

［4］Damman K,Jaarsma T,Voors A A,et al.Both in-and out-hospital worsening of renal function predict outcome in patients with heart failure:results from the Coordinating Study Evaluating Outcome of Advising and Counseling in Heart Failure (COACH)[J].Eur J Heart Fail,2009,11(9):847

［5］Filler G,Bokenkamp A,Hofmann W,et al.Cystatin-C as a marker of GFR-history,indications,and future research[J].Clin Biochem,2005,38(1):1

［6］Goh C Y,Vizzi G,De Cal M,et al.Cardiorenal syndrome:a complex series of combined heart/kidney disorders[J].Contrib Nephrol,2011,174(10):33

［7］Lassus J,Harjola V P.Cystatin-C:a step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk[J].Heart Fail Rev,2012,17(2):251

［8］Lassus J P,Nieminen M S,Peuhkurinen K,et al.Markers of renal function and acute kidney injury in acute heart failure:definitions and impact on outcomes of the cardiorenal syndrome[J].Eur Heart J,2010,31(22):2791

［9］Gotsman L,Zwas D,Planer D,et al.The significance of serum urea and renal function in patients with heart failure[J].Medicine,2010,89(4):197

［10］蘇亮,白書(shū)昌,Bundhoo K,等.8 種eGFR 評(píng)估方程評(píng)價(jià)心血管病患者腎小球?yàn)V過(guò)率的診斷價(jià)值比較[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31(7):1220

［11］Damman K,Voors A A,Navis G,et al.Current and novel renal biomarkers in heart failure[J].Heart Fail Rev,2012,17(2):241

［12］Segura J,Ruilope L M,Rodicio J L.Microalbuminura[J].Clin Exp Hypertens,2004,26(7/8):701

［13］Moubarak M,Jabbour H,Smayra V,et al.Cardiorenal syndrome in hypertensive rats:microalbuminuria,inflammation and ventricular hypertrophy[J].Physiol Res,2012,61(1):13

［14］Yamamoto Y,Hirawa N,Yamaguchi S,et al.Long-term efficacy and safety of the small-sized β2-microglobulin adsorption column for dialysis-related amyloidosis[J].Ther Apher Dial,2011,15(5):466

［15］Parildar Z,Lter G,Habuf S,et al.Age and associated changes in cystatin-C and β2-microglobulin[J].Turk J Med Sci,2002,32(2):317

［16］陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].第7 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:170-179