扶正解毒活血法對三陰性乳腺癌術(shù)后無病生存期及生活質(zhì)量的影響※

●江 科 李春陽 董夢婷 薛曉紅 盛佳鈺

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，目前對于乳腺癌的治療已經(jīng)形成了一個較為規(guī)范且合理的治療模式，包括：手術(shù)治療、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等。盡管如此，研究表明仍有近35%的患者因治療失敗而死亡[1]，其中三陰性乳腺癌患者除了化療外因缺乏更有效的輔助治療手段，存在更大的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險。大量的研究證實(shí)，在乳腺癌患者治療的不同階段給予中醫(yī)藥的干預(yù)，可以有效地改善患者的免疫狀態(tài)、提高生活質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長無病生存期。因此中醫(yī)藥治療正逐步成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。本課題在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，對三陰性乳腺癌術(shù)后患者采用隨機(jī)、雙盲、對照的方法，分別給予口服扶正解毒活血方、扶正解毒方及中藥安慰劑，觀察其臨床療效及預(yù)后，以明確扶正解毒活血法在乳腺癌臨床治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺病科2016 年3 月—2017 年1 月期間門診及住院收治的浸潤性三陰性乳腺癌患者共150例，所有患者完成手術(shù)治療且有完整隨訪資料。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3 組，分別為扶正解毒活血組、扶正解毒組及安慰劑組，每組各50 例。三組患者在年齡、臨床分期、脈管浸潤、淋巴結(jié)狀況、腫瘤大小、Ki67表達(dá)、腋窩狀態(tài)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者的臨床病理特征情況（例）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)病理證實(shí)為原發(fā)性三陰性乳腺癌患者，即雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。所有病例的病理檢測指標(biāo)均經(jīng)岳陽醫(yī)院病理科的指定醫(yī)師取蠟塊制片評定確認(rèn)。臨床分期按照美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期指南第7版進(jìn)行分期，脈管浸潤（lymphatic vascular invasion，LVI）狀況采用具有完整腫瘤邊界的HE 切片來判定。ER、PR、Her-2、Ki67 的檢測按免疫組化PV8000 檢測法進(jìn)行，一抗、二抗購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

（1）ER、PR將陽性細(xì)胞＞10%定義為陽性。Her-2免疫組化檢測（-）或（+）定義為陰性，免疫組化檢測（+++）定義為陽性，免疫組化檢測（++）經(jīng)FISH檢測確認(rèn)陽性或陰性。ER、PR、HER-2 均陰性定義為三陰性。

（2）Ki-67以細(xì)胞核呈現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，放大400 倍，取20 個視野，視野內(nèi)所有染色細(xì)胞按陽性細(xì)胞百分比進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①女性，年齡為18～80歲；②接受過根治性的乳腺癌手術(shù)并完成輔助放、化療者（包括新輔助化療）；③既往未使用過中醫(yī)藥治療該病者；④所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①TNM分期為IV期的患者；②合并有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；③懷孕、哺乳期婦女；④有嚴(yán)重心腦血管疾病者；⑤ALT或AST大于正常值上限2倍，或總膽紅素大于正常值上限者；⑥過敏體質(zhì)者。

1.5 治療方法藥物由岳陽醫(yī)院制劑室提供，制備成顆粒劑，患者按隨機(jī)結(jié)果服用不同藥物。

（1）扶正解毒活血方：黃芪30g，黨參15g，白術(shù)12g，茯苓30g，南沙參15g，枸杞子12g，仙靈脾15g，肉蓯蓉15g，石見穿30g，巴戟天15g，莪術(shù)30g，三棱30g。

（2）扶正解毒方：黃芪30g，黨參15g，白術(shù)12g，茯苓30g，南沙參15g，枸杞子12g，仙靈脾15g，肉蓯蓉15g，石見穿30g，巴戟天15g。

（3）安慰劑：扶正解毒方的十分之一劑量。

每日1 劑，分2 次口服，連續(xù)服用6 個月為1 個療程，至少服用1個療程，或至疾病出現(xiàn)進(jìn)展為止。

1.6 隨訪及研究終點(diǎn)研究主要終點(diǎn)為無病生存期（disease free survival，DFS）及生活質(zhì)量。采用電話方式隨訪，時間從患者口服中藥之日起至2019年9月或死亡止，均獲得滿意隨訪，中位隨訪時間38 個月，最長42 個月，最短26 個月。DFS 按手術(shù)之日起至第一次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時間計(jì)算。生活質(zhì)量評估采用歐洲疾病研究與治療組織所制定的生命質(zhì)量核心量表（EORTC QLQ-C30）[2]進(jìn)行：包括5個功能領(lǐng)域（軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會功能）、3 個癥狀領(lǐng)域（疲乏、疼痛、惡心與嘔吐）、1 個總體健康狀況/生活質(zhì)量和6 個單一條目（每個作為一個領(lǐng)域），共15 項(xiàng)?？傮w健康狀況/生活質(zhì)量分7 個等級，評分1～7分；其他條目評分4個等級：沒有=1分、有一點(diǎn)=2分、有一些=3分、非常多=4分。癥狀量表得分越高癥狀越重，功能量表和總體量表得分越高功能狀況越好。該表15 個領(lǐng)域的重測信度均＞0.73，各領(lǐng)域內(nèi)部的一致性信度α 值均＞0.5，可用于測定癌癥病人的生活質(zhì)量，對于這些病人的生活質(zhì)量能夠準(zhǔn)確的評價。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量和計(jì)數(shù)資料差異比較分別采用方差分析和卡方檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 法（log-Rank 檢驗(yàn)）分析DFS。單因素分析采用Logistic回歸模型，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者DFS 的單因素及COX 多因素分析150例入組患者中，按年齡、臨床分期、脈管浸潤、淋巴結(jié)狀況、腫瘤大小、Ki67的表達(dá)及口服中藥情況，分別行DFS 單因素分析。結(jié)果顯示臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TNBC患者術(shù)后DFS有關(guān)（P＜0.05）。臨床分期I期者47 例，II 期者77 例，III 期者26 例，中位DFS 分別為38個月、38個月及36.5個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.553，P=0.000）。淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者86例，有轉(zhuǎn)移者64 例，中位DFS 均為38 個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.400，P=0.011）。見表2。

將年齡、分期、淋巴結(jié)狀況納入COX 回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示臨床分期是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.012）。見表3。

2.2 三組患者DFS 的差異150 例入組患者均有完整的隨訪資料，中位隨訪38 個月，至2019 年9 月止，安慰劑組共出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移10 例，中位DFS 時間為38個月；扶正解毒組共復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移7 例，中位DFS 時間38個月；扶正解毒活血組共復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移5例，中位DFS時間37個月。均無死亡病例。三組比較，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.203），但從曲線上看中藥組優(yōu)于安慰劑組，扶正解毒活血組又稍優(yōu)于扶正解毒組。見圖1。

2.3 三組患者生活質(zhì)量的差異治療前，三組間各項(xiàng)生活質(zhì)量評估均無差異；服藥6個月后三組患者在軀體功能領(lǐng)域（包括：提物、步行、臥床天數(shù)及基本生活自理情況等），以及疲勞、氣促、便秘3 個方面的評分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步將三組患者進(jìn)行兩兩比較，尋找具體差異所在，發(fā)現(xiàn)扶正活血解毒組相比較安慰劑組，在這4個方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；扶正解毒組較之安慰劑組，在這4 個方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而扶正解毒活血組與扶正解毒組相比，在軀體功能及疲勞、便秘方面均有改善（P＜0.05），在氣促方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表2 150例乳腺癌患者DFS的單因素分析

圖1 三組患者的DFS差異

表3 150例乳腺癌患者DFS的COX多因素分析

表4 三組患者口服中藥前后生活質(zhì)量情況（分，）

表4 三組患者口服中藥前后生活質(zhì)量情況（分，）

注：與安慰劑組比較，*P＜0.05；與扶正解毒組比較，#P＜0.05

3 討論

全國名老中醫(yī)陸德銘教授在近五十年診治乳腺癌的臨床實(shí)踐中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合多年治療乳腺癌的用藥經(jīng)驗(yàn)研制的“乳癌術(shù)后方”，經(jīng)多年的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)能明顯提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，改善患者的體質(zhì)狀態(tài)，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3-6]。其“扶正祛邪”的治療理念在乳腺癌治療中得到了廣泛應(yīng)用。

近年來眾多研究提示，惡性腫瘤患者大都伴有凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常，惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)不僅容易形成血栓，還有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。而腫瘤導(dǎo)致的局部血液高凝狀態(tài)造成的血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中亦具有重要作用，不僅可使復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的機(jī)會增多，還會降低放化療效果。易栓狀態(tài)屬于祖國醫(yī)學(xué)中“血瘀證”的范疇，筆者團(tuán)隊(duì)通過臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌術(shù)后患者血瘀癥狀明顯，表現(xiàn)為唇舌瘀紫、面色晦暗、脅肋脹痛等?，F(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的研究結(jié)果表明，在扶助正氣的同時，重視活血化瘀療法的應(yīng)用，可取得較好的療效：童彩玲等[7]在扶正藥物的基礎(chǔ)上加上活血藥物，組成乳癌康（黃芪、黨參、白術(shù)、莪術(shù)、山慈菇等）對39例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行療效觀察，經(jīng)過2個療程（12個月）的治療后與未行藥物治療的36例對照組患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示乳癌康組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宋希朋[8]將乳腺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量評分作為觀察要點(diǎn)，以黃芪、莪術(shù)、石見穿、白術(shù)、南沙參等益氣、活血藥物組方，以6個月為1個療程，每3月復(fù)查1次，記錄患者臨床癥狀、體征及免疫功能等，隨訪5年，結(jié)果顯示服藥組T淋巴細(xì)胞亞群分布、中醫(yī)證候及生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在“扶正解毒”的乳癌術(shù)后方的基礎(chǔ)上配伍活血化瘀藥物，是否能進(jìn)一步提高中藥療效呢？本研究結(jié)果表明，中位隨訪38個月后發(fā)現(xiàn)，三組患者DFS 無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.203），但從曲線上看服用中藥的2組均優(yōu)于安慰劑組，而扶正解毒活血組又稍優(yōu)于扶正解毒組?？赡苡捎陔S訪時間有限，短短3年的隨訪并未能觀察到三組患者的DFS差異，但進(jìn)一步延長隨訪周期，中藥治療優(yōu)勢可能會進(jìn)一步展現(xiàn)，活血藥物的加入有延長DFS的趨勢。

大量的研究證實(shí)，在乳腺癌患者治療的不同階段給予中醫(yī)藥的干預(yù)，不僅可以延長無病生存期、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，更能有效地改善患者的免疫狀態(tài)、提高生活質(zhì)量。腫瘤相關(guān)性疲勞是影響腫瘤患者的生活質(zhì)量的重要因素，具體是指由腫瘤或抗腫瘤治療引起，與近期活動不成比例且影響日常生活，令人不適的、持續(xù)的軀體、情感和認(rèn)知方面的主觀疲憊感[9]。近年來有研究報(bào)道，活血化瘀藥物對于癌性疲勞具有一定的改善作用。施華平等［10-11］證實(shí)抵當(dāng)湯具有消炎鎮(zhèn)痛的作用，能緩解腫瘤患者術(shù)后身體疼痛，改善組織的微循環(huán)和提高5180 荷瘤小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，在抗腫瘤的同時具有緩解疲勞癥狀的功效。本研究采用EORTC QLQ-C30 量表對150例三陰性乳腺癌患者服用不同中藥后的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，研究發(fā)現(xiàn)，服藥6 個月后服用中藥的兩組患者軀體功能得到了明顯的改善，具體表現(xiàn)在提物重量增多、步行長度增加、臥床天數(shù)減少及生活自理能力加強(qiáng)，而扶正解毒活血組患者改善更顯著。

此外，便秘也是腫瘤患者術(shù)后較常見的一個臨床癥狀。腫瘤患者往往“久病血瘀，瘀毒損絡(luò)”，血瘀、瘀毒相互搏結(jié)，兩者于機(jī)體內(nèi)形成一種惡性循環(huán)，導(dǎo)致腸腑通導(dǎo)失司，血瘀與糞屎蘊(yùn)結(jié)，日久成毒，損害腸絡(luò)。腫瘤患者的排便困難常病程較長，且多伴有血瘀癥狀，如面色晦暗、舌質(zhì)紫黯、脈細(xì)澀、局部刺痛等。在中醫(yī)辨證論治腫瘤患者的便秘中，活血化瘀中藥一直廣泛應(yīng)用[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在扶正解毒中藥中適當(dāng)加入活血藥物，能有效改善腫瘤患者的便秘癥狀。

本研究結(jié)果提示：三陰性乳腺癌患者術(shù)后行中醫(yī)藥治療具有一定的改善患者DFS及生活質(zhì)量的功效。在扶正解毒中藥的基礎(chǔ)上，加上活血藥物能進(jìn)一步提高中藥療效，初步明確活血化瘀中藥在三陰性乳腺癌臨床治療中的價值。