哮喘治療百年回顧：從經(jīng)典輝煌到靶向選擇

王文雅, 林江濤

哮喘(支氣管哮喘)是一種常見(jiàn)的具有異質(zhì)性的嚴(yán)重危害人類健康的慢性氣道炎癥性疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)仍呈逐年增加趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，目前全球約3.58億人患有哮喘，我國(guó)約有4 000萬(wàn)哮喘患者[1]。到2025年，全球哮喘患者將增加至4億[2]。目前哮喘的藥物治療采用以抗炎為主的階梯化治療方案，并依據(jù)患者癥狀、危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥等進(jìn)行循環(huán)評(píng)估選擇。在我國(guó)，中醫(yī)藥治療哮喘已有數(shù)千年歷史，自20世紀(jì)80年代以來(lái)，吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled cortisteriod,ICS)的問(wèn)世為哮喘治療帶來(lái)了突破性歷史變革。2009年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)首次提出了“哮喘總體控制”的概念[3]，優(yōu)化了哮喘管理模式，是哮喘作為慢病在管理認(rèn)識(shí)上的飛躍[4]。伴隨著ICS的上市和哮喘總體控制概念的提出，哮喘的治療方案和理念均取得了革命性重大突破，大部分哮喘患者經(jīng)規(guī)范化診治，病情均能得到有效的緩解和控制。另外，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組和中國(guó)哮喘聯(lián)盟連續(xù)十幾年來(lái)在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展哮喘規(guī)范化診治推廣工作，也取得了相當(dāng)?shù)某尚В剿鞒鲆粭l符合中國(guó)國(guó)情的哮喘防治之路，使我國(guó)哮喘管理取得了巨大進(jìn)步[5]。但仍有一部分重癥哮喘患者即使給予中高劑量ICS聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑、甚至聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素治療，哮喘仍未得到控制。盡管重癥哮喘只占總哮喘人群的5%～10%，但卻占用了較多的醫(yī)療資源，造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘治療領(lǐng)域迫切需解決的問(wèn)題。近年來(lái)，尤其是自20世紀(jì)90年代以來(lái)，哮喘生物靶向治療取得了諸多突破性進(jìn)展，對(duì)哮喘治療的方向產(chǎn)生了極其深遠(yuǎn)的影響。哮喘的治療史可謂經(jīng)歷了從經(jīng)典輝煌的吸入藥物治療到生物靶向選擇的個(gè)體化治療階段。

1 我國(guó)哮喘治療有著非常悠久的歷史

我國(guó)的哮喘治療經(jīng)歷了數(shù)千年的歷史，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)哮喘病因病機(jī)有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)，辨證分型以不同的原則進(jìn)行治療。公元前3000年《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，麻黃科草本類植物麻黃，性溫和，歸肺和膀胱經(jīng)，辛開(kāi)苦降，可宣降肺氣，善散邪宣肺以止咳平喘，凡肺遏所致的咳嗽氣喘，無(wú)論寒、熱、痰、飲以及有無(wú)表證，均可應(yīng)用，尤適宜于風(fēng)寒外束，肺氣壅遏之咳喘。400年前《本草綱目》記載，洋金花又名曼陀羅花，屬一年生草本植物。味辛溫，有毒，入心肺和脾經(jīng)，有斂肺止咳、祛痰平喘的功效。洋金花與麻黃相配，平喘止咳效果更強(qiáng)。東漢張仲景的《金匱要略》載有射干麻黃湯，方為小青龍湯去桂枝、芍藥、甘草，加射干、紫菀、款冬花而成，主治寒飲咳喘之證。

麻黃堿于1887年起應(yīng)用于哮喘患者。它來(lái)源于植物麻黃，具有擬腎上腺素效能，可直接作用于β受體，舒張支氣管平滑肌。茶堿類可通過(guò)抑制磷酸二酯酶舒張支氣管平滑肌，還具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用；低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，1922年始應(yīng)用于哮喘患者治療。1968年首個(gè)短效β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇研發(fā)上市[6]。但上述藥物治療哮喘抗炎作用弱，易致多數(shù)患者過(guò)度使用而造成哮喘控制不佳和身體其他臟器的不良反應(yīng)。年輕美麗的一代歌壇巨星鄧麗君因哮喘急性發(fā)作隕落于泰國(guó)；英姿颯爽、完成飛越黃河壺口瀑布的偶像人物柯受良亦死于哮喘急性發(fā)作。

2 吸入性糖皮質(zhì)激素是哮喘治療史上的革命性突破

ICS問(wèn)世，是哮喘治療史上的巨大變革，具有重要的劃時(shí)代意義。氣道炎癥是所有類型哮喘的共同病理特征，是產(chǎn)生臨床癥狀和氣道高反應(yīng)的基礎(chǔ)。盡管目前哮喘尚無(wú)根治辦法，但抑制氣道炎癥為主的治療，通?？墒瓜∏榈玫娇刂?。隨著ICS的普及，我國(guó)哮喘總體控制率有了較大程度的提高。1972年首個(gè)吸入性糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松上市，隨后吸入性布地奈德和氟替卡松相繼上市[6]。一項(xiàng)關(guān)于46個(gè)國(guó)家的研究發(fā)現(xiàn)，1998年至2012年“抗炎治療時(shí)期”與1960年至1988年“支氣管擴(kuò)張劑時(shí)期”相比，5～34歲哮喘患者的死亡率明顯下降[7]。糖皮質(zhì)激素是目前控制氣道炎癥最有效的首選藥物，它能夠抑制細(xì)胞因子的生成與炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減少微血管滲漏，從而改善患者癥狀和肺功能，降低哮喘急性發(fā)作頻率和死亡率，且與全身激素相比，吸入治療劑量較小，直接作用于氣道，且肺部沉積率高，全身不良反應(yīng)少[8]。目前ICS仍是哮喘治療的基石。

3 聯(lián)合治療概念的提出進(jìn)一步改善了哮喘控制

19世紀(jì)80年代，首個(gè)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonists,LABA)沙美特羅上市[6]。它可通過(guò)興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的β2受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放，降低微血管通透性、增加氣道上皮纖毛擺動(dòng)等，從而緩解哮喘癥狀。2000年以前，ICS和LABA都是單一吸入器給藥。獲得哮喘的最佳控制(Gaining Optimal Asthma Control, GOAL)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)研究是哮喘領(lǐng)域的里程碑事件[9]，研究發(fā)現(xiàn)：無(wú)論患者基線水平如何，ICS聯(lián)合LABA顯著優(yōu)于單一ICS，近80%的哮喘患者可達(dá)到指南定義中的良好控制。2000年后，首個(gè)ICS和LABA聯(lián)合吸入制劑沙美特羅氟替卡松和布地奈德福莫特羅踏足臨床[5]，自此哮喘的治療翻開(kāi)了新篇章，可謂哮喘治療史上的里程碑。 2003年GINA特別強(qiáng)調(diào)ICS+LABA聯(lián)合治療中重癥持續(xù)哮喘患者，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于雙倍劑量的ICS療效；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)劑量ICS治療未能達(dá)到哮喘控制時(shí)，在增加ICS劑量前，應(yīng)考慮添加LABA[10]。2006年GINA明確推薦使用ICS+LABA聯(lián)合治療方案。

此外，抗膽堿能藥物異丙托溴銨氣霧劑和復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑均于2000年左右在中國(guó)上市。抗膽堿能藥物可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)，降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，其舒張支氣管作用較弱，起效相對(duì)較慢，但長(zhǎng)期應(yīng)用不易耐藥。

4 哮喘總體控制概念的提出徹底改變了哮喘管理模式

盡管哮喘尚不能根治，但通過(guò)有效管理，通?？梢允共∏榈玫綕M意控制。2006年GINA首次提出以達(dá)到并維持哮喘控制為哮喘管理的首要目標(biāo)，并倡導(dǎo)以哮喘控制為目標(biāo)的哮喘管理模式[11]。在此基礎(chǔ)上，2009年GINA進(jìn)一步提出了哮喘總體控制的概念：“既要達(dá)到當(dāng)前哮喘控制，又要降低疾病未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)”。這一總體控制概念的提出徹底改變了哮喘管理模式。目前GINA仍遵循哮喘管理要基于哮喘控制水平，以達(dá)到哮喘總體控制為有效哮喘管理的核心[4,12]。大多數(shù)患者通過(guò)醫(yī)患合作制定的藥物干預(yù)策略，能夠達(dá)到這一目標(biāo)。哮喘慢病管理模式是在基于控制水平的哮喘治療和管理策略中，評(píng)估、調(diào)整治療、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)形成一個(gè)持續(xù)的循環(huán)過(guò)程。并逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級(jí)別，保證治療的安全性，降低醫(yī)療成本。

此外，哮喘長(zhǎng)期階梯式治療方案也是調(diào)整哮喘藥物治療的關(guān)鍵。階梯式治療，是按GINA標(biāo)準(zhǔn)先將患者病情進(jìn)行評(píng)估分級(jí)，根據(jù)級(jí)別不同予以相應(yīng)的治療方案，并且每3月重新評(píng)估患者病情變化，予以升降級(jí)判斷。自我國(guó)第一版哮喘防治指南問(wèn)世以來(lái)，階梯式治療方案歷經(jīng)多次更新。1997年我國(guó)第一版哮喘防治指南將哮喘長(zhǎng)期治療分為3級(jí)；2003年我國(guó)哮喘防治指南改為哮喘4級(jí)階梯式治療，并將哮喘治療藥物分為抗炎作用和癥狀緩解作用兩大類；2008年我國(guó)哮喘防治指南首次明確提出哮喘5級(jí)階梯式治療方案[13]，并將哮喘治療藥物分為控制性藥物和緩解藥物，強(qiáng)調(diào)對(duì)于哮喘患者的初始治療應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的級(jí)別。哮喘治療方案的調(diào)整策略主要根據(jù)患者癥狀控制水平和急性發(fā)作危險(xiǎn)因素水平(主要包括肺功能受損程度和哮喘急性發(fā)作史)等，尤其控制性藥物的升降級(jí)應(yīng)按照階梯式方案選擇。

5 重癥哮喘的治療迎來(lái)了個(gè)體化生物靶向治療的曙光

我國(guó)哮喘患者控制水平的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，哮喘未控制率達(dá)34.5%。重癥哮喘患者即使采用4級(jí)以上的治療仍不能達(dá)到有效控制，占用較多醫(yī)療資源，且死亡風(fēng)險(xiǎn)高[14]。針對(duì)高輔助型T細(xì)胞2(Th2)表型患者生物靶向治療是哮喘新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一[15]，其中最具代表性的生物靶向藥物為針對(duì)IgE的單克隆抗體?？笽gE單克隆抗體推薦用于第4級(jí)以上治療不能控制的中重癥過(guò)敏性哮喘[16]，它能夠特異性地與IgE高親和力的受體結(jié)合，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化和脫顆粒。奧馬珠單抗(omalizumab)是重組人源化抗IgE單克隆抗體，可顯著降低哮喘急性發(fā)作，是哮喘領(lǐng)域的第一個(gè)已在全球廣泛應(yīng)用的生物靶向治療藥物。目前多種針對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)通路的生物制劑正在開(kāi)發(fā)。

IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞在骨髓中分化、生成中最重要的細(xì)胞因子，可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)、成熟和遷移，同時(shí)抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。IL-5受體具有獨(dú)特的亞基，且此亞基被IL-13和GM-CSF受體共享，并可通過(guò)多種通路傳遞信號(hào)，包括JAK-STAT、Ras-MAPK、P13K-ERK和P38-NFκB通路?？笽L-5單克隆抗體通過(guò)阻斷IL-5作用，抑制體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞增多。研究發(fā)現(xiàn)IL-5單克隆抗體可減少嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘急性加重率，尤其對(duì)于高血嗜酸性粒細(xì)胞或過(guò)去1年中嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)多的患者，具有改善臨床癥狀和提高患者生活質(zhì)量的作用[17]。針對(duì)IL-5通路的藥物如美泊利單抗(mepolizumab)和瑞麗珠單抗(reslizumab)的臨床注冊(cè)研究均正在中國(guó)進(jìn)行中。此外，作用于IL-5受體α亞基的貝利珠單抗(benralizumab)也證明可降低嚴(yán)重持續(xù)性嗜酸性哮喘的急性發(fā)作，減少激素用量，但作用稍弱于瑞麗珠單抗[18]。

IL-4、IL-13也都是Th2重要的細(xì)胞因子，在過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雖兩種細(xì)胞因子并不具有高度的序列同源性，但二者具有共同的IL-4Ra受體。IL-4和IL-13通過(guò)STAT6信號(hào)通路影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程。針對(duì)調(diào)節(jié)IL-4和IL-13的多種化合物處在不同的研發(fā)階段。如度匹魯單抗(dupilumab)是一種完全人源性IL-4受體單抗隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)，降低中重度難治性哮喘患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于過(guò)敏性、高血嗜酸性粒細(xì)胞性或高呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FENO)重癥哮喘并發(fā)特應(yīng)性皮炎的患者[19-20]。

6 哮喘的其他治療藥物和新技術(shù)

大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)中性粒細(xì)胞型哮喘有作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非嗜酸性重癥哮喘，大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素可顯著降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)，累計(jì)需要抗菌藥物治療的呼吸道感染次數(shù)明顯減少，可改善患者生活質(zhì)量[22]。

支氣管熱成形術(shù)是近年來(lái)為哮喘患者支氣管鏡下進(jìn)行的非藥物治療新技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)支氣管熱成型術(shù)治療可有效減少氣道平滑肌的數(shù)量和體積，降低氣道平滑肌收縮力和氣道反應(yīng)性，改善哮喘控制水平，提高患者生活質(zhì)量，并減少哮喘藥物使用[23]，其長(zhǎng)期有效性和安全性也得到了證實(shí)。2010年支氣管熱成形術(shù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，我國(guó)于2014年3月正式批準(zhǔn)該技術(shù)用于治療重癥哮喘，2017年我國(guó)支氣管熱成形術(shù)手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理規(guī)范發(fā)布[24]。

綜上，目前生物靶向藥物IL-5、IgE單抗的治療已經(jīng)逐漸走向臨床，生物靶向高Th2型哮喘還有GATA-3、TSLP和IL-33等生物靶向的單克隆抗體正處于研發(fā)階段。但非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和低Th2型表達(dá)相關(guān)的哮喘生物制劑的研發(fā)相對(duì)受限。未來(lái)，基于表型及生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療是重癥哮喘治療的目標(biāo)，用于治療重癥哮喘的新生物療法以及生物標(biāo)志物的研究為表型性干預(yù)提供了機(jī)會(huì)并實(shí)現(xiàn)了更個(gè)性化的治療[25]。相信隨著對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制尤其是臨床表型和內(nèi)因型關(guān)聯(lián)的不斷深入了解，將為哮喘患者帶來(lái)新的希望[26]。雖任重道遠(yuǎn)，但有理由相信和期待更多的藥物和治療技術(shù)，應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，逐步建立基于臨床表型和生物標(biāo)志物以指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷的哮喘管理體系，直到篩選出最合適的生物靶向藥物，改善哮喘患者的急性發(fā)作和臨床癥狀，從而讓更多哮喘患者獲益。