高尿酸血癥與腸道菌群的相關(guān)性

周蓓蓓，魏華

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙導(dǎo)致人體內(nèi)血尿酸水平升高的一種代謝性病理狀態(tài)，這不僅是痛風(fēng)相關(guān)疾病的直接病因，還與許多疾病，如腦血管疾病、慢性腎功能不全、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等的發(fā)病以及病程進(jìn)展密切相關(guān)，另有多個(gè)流行病學(xué)研究證實(shí)，尿酸是高血壓、冠心病等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)其預(yù)后有重要影響。最新研究數(shù)據(jù)表明，我國(guó)人群中高尿酸血癥患病率已高達(dá)13%[1]，且有不斷上升及年輕化趨勢(shì)。

人體內(nèi)尿酸約2/3通過腎臟隨尿液排出體外，約1/3通過腸道隨糞便排出，另有少量可隨汗液排出。腸道微生物是定植于腸道的微生物群體，與宿主成共生關(guān)系，可參與消化、代謝、營(yíng)養(yǎng)吸收、微量元素合成、免疫功能調(diào)節(jié)等多種重要生理功能，對(duì)機(jī)體的健康維持意義重大[2]。近年大量研究表明，腸道菌群的變化與高尿酸血癥的發(fā)生密切相關(guān)，本文就高尿酸血癥的發(fā)生與腸道菌群的相互關(guān)系研究進(jìn)展作相關(guān)介紹。

1 人體腸道菌群特點(diǎn)及對(duì)疾病的影響

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過參與宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、生物代謝的調(diào)節(jié)及免疫系統(tǒng)的調(diào)控等多個(gè)方面，對(duì)宿主健康的維系起重要作用，腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，會(huì)導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

人體腸道微生物數(shù)量高達(dá)1014，其中細(xì)菌占據(jù)主要地位，類別超過5000種[3]，按照對(duì)機(jī)體的影響作用，通常將腸道菌群分為3類，分別為益生菌、條件致病菌及病原菌，其種類和數(shù)量受宿主年齡、性別、種族、飲食習(xí)慣和遺傳因素等影響。宏基因組關(guān)聯(lián)分析(MWAS)作為微生物組研究的一把利器，在腸道菌群與疾病研究中發(fā)揮重要作用。Jackson等[4]通過宏基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)38種常見疾病和51種藥物與腸道微生物群的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)性隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)II型糖尿病、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、便秘、痤瘡、食物過敏、復(fù)發(fā)性尿路感染、膽石癥等17種疾病與至少一種腸道菌群存在相關(guān)性。同樣的技術(shù)手段應(yīng)用于腸道菌群代謝產(chǎn)物，也發(fā)現(xiàn)了其與Ⅱ型糖尿病、肥胖、肝硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)腸癌等疾病相關(guān)聯(lián)[5]。尿酸作為人體代謝產(chǎn)物的一種，參與也被發(fā)現(xiàn)與腸道菌群的變化密切相關(guān)。

2 腸道菌群變化對(duì)血尿酸的影響

腸道菌群主要通過參與嘌呤和尿酸的分解代謝、影響尿酸排泄兩種途徑來(lái)影響人體血尿酸水平，下文將分別詳細(xì)闡述。

2.1 腸道菌群參與嘌呤和尿酸的分解代謝

腸道菌群可通過分泌產(chǎn)生活性酶參與嘌呤和尿酸的分解代謝，菌群變化可增加或減少尿酸的生成和分解代謝。

關(guān)于腸道菌群參與尿酸分解代謝的研究主要分為基礎(chǔ)動(dòng)物研究與臨床研究。在動(dòng)物相關(guān)研究方面，Buzard等[6]早在1952年率先通過經(jīng)典抑菌實(shí)驗(yàn)證明，腸道菌群能夠?qū)⑴琶谌肽c道的尿酸進(jìn)行分解。 2017年王力等[7]通過對(duì)高酵母飼喂高尿酸模型小鼠進(jìn)行酪酸梭菌(可分解碳水化合物產(chǎn)生丁酸)灌胃(酪酸梭菌1.5×107CFU/d，持續(xù)12周)治療，正常小鼠、高尿酸模型小鼠及苯溴馬隆干預(yù)高尿酸模型小鼠對(duì)比，每4周檢測(cè)各組小鼠血尿酸及炎癥因子(LPS、TNF-α和IL-6)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明炎癥因子水平變化與血清尿酸水平變化呈明顯正相關(guān)，證明人為干預(yù)腸道菌群變化可作為一種有效治療手段，可通過減少腸道內(nèi)炎癥因子分泌、調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)降低血尿酸水平。在臨床相關(guān)研究方面，2014年Lim等[8]通過對(duì)韓國(guó)普通人群糞便微生物進(jìn)行橫向研究分析，以及對(duì)同卵雙生子成對(duì)糞便微生物進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩年的縱向研究分析，證實(shí)人體血尿酸水平與腸道菌群優(yōu)勢(shì)腸型密切相關(guān)，其中普雷沃菌(主要分解產(chǎn)物為丁酸、琥珀酸、乳酸等)優(yōu)勢(shì)腸型者相較于類桿菌優(yōu)勢(shì)腸型者血尿酸更低。2016年Stern等[9]通過應(yīng)用廣譜基因測(cè)序技術(shù)對(duì)23例腎結(jié)石患者與6名普通人群糞便進(jìn)行對(duì)比分析，同樣得出血尿酸與普雷沃菌、類桿菌細(xì)菌豐度的相關(guān)性。同年，Guo等[10]通過對(duì)腸道菌群及代謝物研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者腸道內(nèi)菌群種類與數(shù)量的改變及斷鏈脂肪酸丁酸的含量下降與腸道內(nèi)黃嘌呤脫氫酶、尿酸酶、尿囊素酶水平變化存在密切關(guān)聯(lián)。

目前已明確參與尿酸生成與代謝的腸道菌群：大腸桿菌，可通過分泌嘌呤氧化代謝的關(guān)鍵酶——黃嘌呤脫氫酶，促進(jìn)尿酸生成；乳酸菌屬和假單胞菌屬，可通過生產(chǎn)短鏈脂肪酸，如丁酸，促進(jìn)腸道尿酸分解，從而增加尿酸的排泄。

2.2 腸道菌群參與調(diào)節(jié)尿酸排泄

尿酸在腸道中的排泄主要依靠腸上皮細(xì)胞中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子存在于人體腸道上皮細(xì)胞，其生成數(shù)量、分布范圍及降尿酸作用效果受腸道菌群的影響，其中腸道上皮三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(the ATP-binding cassette superfamily G member 2, ABCG2)、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子可溶性載體蛋白2家族成員9(the solute carrier protein 2 family member 9, SLC2A9)以及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多種轉(zhuǎn)運(yùn)子參與了尿酸在腸道中的排泄[11-15]。

相關(guān)動(dòng)物研究分別在2012年和2014年通過對(duì)特定基因敲除大鼠模型的腸道尿酸排泄研究證明腸道菌群可以通過調(diào)控腸道上皮ABCG2和SLC2A9兩種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子調(diào)節(jié)尿酸的排泄[16-17]。2016年有學(xué)者通過對(duì)高尿酸小鼠(采用化學(xué)誘導(dǎo)劑氧嗪酸鉀鹽腹腔注射制造高尿酸模型)腸道慢性炎癥模型研究提出，短鏈脂肪酸(丁酸)可通過調(diào)節(jié)腸道慢性炎癥，促進(jìn)腸道上皮組織細(xì)胞再生和修復(fù)，進(jìn)而使腸上皮細(xì)胞生成更多的ABCG2、SLC2A9等尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，進(jìn)一步促進(jìn)尿酸排泄[18]。

綜上，腸道菌群參與調(diào)節(jié)尿酸排泄的作用機(jī)制目前認(rèn)為是部分腸道菌屬通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如丁酸)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的增生和修復(fù)，改變機(jī)體尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的數(shù)量和分布，進(jìn)而影響尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與排泄。

3 血尿酸變化對(duì)腸道菌群的影響

機(jī)體血尿酸的變化可引起腸道內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而影響腸道菌群的種類和數(shù)量分布，產(chǎn)生菌群變化。

Jana等[19]通過對(duì)20名健康成年人予以為期10周的高脂高嘌呤飲食干預(yù)，進(jìn)行血、便樣本研究分析表明：高脂高嘌呤飲食在增加人體血尿酸及血肌酐同時(shí)，增加了人體腸道產(chǎn)氣柯林斯菌及梭菌屬的細(xì)菌豐度。另外，一項(xiàng)為期兩年、基于細(xì)菌16sRNA 測(cè)序的對(duì)照研究，通過連續(xù)每月檢測(cè)比較嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良(后期加入飲食干預(yù))和健康的孟加拉國(guó)兒童糞便菌群結(jié)果表明，擬桿菌、Holdemania、Anaerotruncus和其他幾種細(xì)菌與機(jī)體尿酸水平的升高呈正相關(guān)，健康兒童(血尿酸水平顯著高于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良兒童)腸道內(nèi)的普氏糞桿菌、糞腸球菌和瘤胃球菌數(shù)量是下降的，與全基因組測(cè)序結(jié)果一致[20]。

其作用機(jī)制目前有推論：嘌呤代謝增加尿酸產(chǎn)出，與之同時(shí)產(chǎn)生的過氧化氫可誘發(fā)腸道氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)腸道中過量尿酸沉積也能誘發(fā)白細(xì)胞趨化、黏附，從而引起腸道慢性炎癥反應(yīng)，腸道黏膜表現(xiàn)為白細(xì)胞趨化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，TNF-α、IL-6、IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)等炎性因子水平升高，腸道內(nèi)環(huán)境的改變對(duì)腸道菌群的分布定植產(chǎn)生趨化影響，從而導(dǎo)致腸道菌群的種類及豐度改變。

4 腸道慢性炎癥機(jī)制

關(guān)于高血尿酸及腸道菌群變化對(duì)腸道慢性炎癥的影響機(jī)制，目前仍在探討研究中。Chiaro等[21]通過對(duì)無(wú)菌小鼠接種釀酒酵母菌所形成的結(jié)腸炎模型進(jìn)行觀察分析，發(fā)現(xiàn)小鼠血尿酸升高與血清中抗酵母抗體呈正相關(guān)；由此提出，腸道中的真菌如酵母菌等能夠?qū)π∈笱蛩峒澳c道炎癥產(chǎn)生負(fù)面影響。另有學(xué)者提出擬桿菌的增加可能與腸道炎癥及血尿酸變化有關(guān)：擬桿菌是目前已證實(shí)的一種炎性腸病的生物標(biāo)志物，其產(chǎn)生的ompW蛋白可誘發(fā)與炎性腸病相關(guān)的免疫應(yīng)答，痛風(fēng)患者體內(nèi)已有研究證實(shí)有擬桿菌屬(糞擬桿菌和木糖降解擬桿菌)富集[22-23]。

另外，腸道菌群變化可導(dǎo)致腸道內(nèi)某些乙酸鹽、有機(jī)酸及糖蛋白等變化，這些小分子能夠通過多種途徑介導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生。如某些乙酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合短鏈脂肪酸受體(GPR43)，增加IL-8、TNF-α、IL-1β釋放；某些有機(jī)酸，如琥珀酸可誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)表達(dá)，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)。機(jī)體內(nèi)脂多糖(LPS)增多，LPS與受體CD14復(fù)合，激活Toll樣免疫細(xì)胞表面的受體4(TLR4)，進(jìn)一步增加慢性低度炎癥的程度[24-25]。

綜上所述，持續(xù)的高尿酸狀態(tài)能夠通過腸道慢性炎癥引起腸道菌群的變化，而腸道菌群的變化可進(jìn)一步引發(fā)并加重腸道慢性炎癥，進(jìn)而破壞腸道黏膜屏障，導(dǎo)致多種腸道疾病出現(xiàn)，同時(shí)進(jìn)一步阻礙尿酸在腸道的排泄，引起血尿酸進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)。

5 人為干預(yù)腸道慢性炎癥對(duì)血尿酸及腸道菌群的影響

目前有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)多種中成藥可通過緩解腸道慢性炎癥進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道尿酸分泌、腸道菌群種類數(shù)量變化、增加尿酸分解，達(dá)到降尿酸目的。如有學(xué)者應(yīng)用大鼠模型研究維藥菊苣提取物對(duì)高尿酸血癥狀態(tài)下腸道屏障，證明菊苣可綜合調(diào)節(jié)腸道屏障、維護(hù)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)促進(jìn)腸道尿酸排泄[26-27]。

微生態(tài)制劑也是腸道尿酸排泄藥物研究的一個(gè)重要方向。Li等[28]篩選DM9218菌株灌胃高尿酸血癥模型大鼠使其血尿酸降低，認(rèn)為DM9218菌株可作為預(yù)防高尿酸血癥的藥物進(jìn)行深入研究。王力等[7]在對(duì)酪酸梭菌干預(yù)高尿酸血癥大鼠研究中認(rèn)為，酪酸梭菌在降低大鼠血尿酸同時(shí)可有效抑制腸道內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子的生成，改善腸道慢性炎癥狀態(tài)，是一種非常具有臨床應(yīng)用前景的腸道微生態(tài)制劑。

另外，基因工程與合成生物學(xué)亦在腸道菌群與腸道尿酸排泄研究中有重要應(yīng)用。唐麗霞等[29]通過將酵母菌尿酸酶的編碼基因克隆、轉(zhuǎn)化至大腸桿菌并完成持續(xù)表達(dá)，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)動(dòng)物模型通過增加腸道尿酸分解排泄，從而降低血尿酸水平提供依據(jù)。

然而以上研究仍局限于基礎(chǔ)動(dòng)物研究，目前臨床上應(yīng)用的降尿酸藥物主要著眼于抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸在腎臟的排泄，如一線用藥別嘌醇(allopurinol)作用機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸，從而減少尿酸生成。對(duì)于促進(jìn)尿酸在腸道排泄或是通過調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而控制尿酸代謝的相關(guān)藥物研究與應(yīng)用，仍需進(jìn)一步探索。

6 小結(jié)

腸道細(xì)菌總數(shù)超過百萬(wàn)億，種屬譜系、相互作用及代謝物對(duì)機(jī)體的影響十分重要而復(fù)雜，關(guān)于疾病與腸道菌群的相互關(guān)系逐步成為近些年的研究熱點(diǎn)。高尿酸血癥作為一種發(fā)病率逐年升高且逐步年輕化的常見病，其發(fā)病、發(fā)展及預(yù)后與腸道菌群關(guān)系十分密切。

腸道菌群通過其代謝物參與嘌呤和尿酸的分解代謝、影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的腸道分布影響機(jī)體尿酸在腸道的排泌與重吸收，進(jìn)而影響機(jī)體血尿酸水平；同時(shí)，機(jī)體血尿酸的升高也能通過誘發(fā)機(jī)體及腸道的慢性炎癥、改變腸道內(nèi)環(huán)境，從而影響菌群種類分布及數(shù)量的變化，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體尿酸進(jìn)一步升高，加重腸道屏障破壞。但更為詳細(xì)的相互作用關(guān)系、病理生理特點(diǎn)乃至分子生物學(xué)機(jī)制及可能的藥物治療靶點(diǎn)仍不明確。

目前微生物學(xué)研究正在飛速進(jìn)展，研究成果不斷涌現(xiàn)，如何進(jìn)一步明確宿主-微生物之間的相互作用機(jī)制，如何通過合理設(shè)計(jì)將現(xiàn)有研究成果應(yīng)用于有益于人類健康方向，開辟治療尿酸代謝紊亂的新途徑，仍需進(jìn)一步研究探討。