阻塞性睡眠呼吸暫停影響右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的研究進(jìn)展

馬晨瑤 房 芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸紊亂性疾病，其特點(diǎn)是睡眠中上呼吸道塌陷從而出現(xiàn)反復(fù)的呼吸暫?；虻屯?。這種疾病伴隨著夜間間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠中斷、打鼾和白天嗜睡等癥狀，其患病率在9%～38%之間，尤以中老年男性居多[1]。OSA通過(guò)促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能受損等機(jī)制，導(dǎo)致動(dòng)脈高壓及心臟收縮和舒張功能障礙，增加了心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。由于夜間間斷性低氧導(dǎo)致了OSA患者肺血管收縮和重構(gòu)，肺動(dòng)脈壓力升高，右心室(right ventricular, RV)后負(fù)荷增加等一系列心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷[3]。本文就OSA患者右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷、發(fā)生機(jī)制以及OSA的治療對(duì)其右心功能的影響進(jìn)行綜述，為OSA患者的個(gè)體化治療及及早預(yù)防右心系統(tǒng)損傷提供依據(jù)。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷

在人體中心臟和血管組成一個(gè)閉合的環(huán)路，而心室和動(dòng)脈系統(tǒng)作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，相互影響，相互協(xié)調(diào)，是一個(gè)密切耦聯(lián)的系統(tǒng)，即心室-動(dòng)脈耦聯(lián)，又稱心臟-血管耦聯(lián)。二者的匹配程度影響心血管系統(tǒng)生理功能的發(fā)揮。因此，在OSA患者中，無(wú)論是右心室功能受損還是肺血管壓力升高，都會(huì)導(dǎo)致整個(gè)耦聯(lián)系統(tǒng)受到影響。

(1)阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)右心功能的影響：1)OSA對(duì)RV的影響：由于RV的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，在臨床實(shí)踐中對(duì)RV形態(tài)和功能的準(zhǔn)確評(píng)估仍然具有挑戰(zhàn)性。雖然心臟磁共振成像被認(rèn)為是評(píng)估RV形態(tài)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖仍然是常規(guī)臨床實(shí)踐中的首選方式，因?yàn)槠涑杀镜?，?jiǎn)單，無(wú)創(chuàng)且重復(fù)性好。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)[4]，在沒(méi)有主要合并癥的OSA患者中，RV舒張末內(nèi)徑和游離壁厚度的增加是其重要特征。此外，常規(guī)超聲心動(dòng)圖通過(guò)量化RV面積變化率，RV做功指數(shù)，三尖瓣平面收縮期位移和三尖瓣環(huán)收縮速度來(lái)評(píng)估RV功能，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，OSA患者的RV功能顯著降低。并且右心功能隨著呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)的增加而逐步降低。目前一些新的技術(shù)，包括二維、三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和速度矢量成像技術(shù)，敏感性較高，在傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)無(wú)明顯改變時(shí)就可以發(fā)現(xiàn)疾病早期階段中RV形態(tài)和功能的變化。研究表明[5]，隨著OSA嚴(yán)重程度的增加，RV的應(yīng)變及應(yīng)變率都是顯著降低的，但經(jīng)多元回歸分析后，只有心尖區(qū)RV縱向應(yīng)變參數(shù)與重度OSA獨(dú)立相關(guān)[6]。大多數(shù)研究描記的是右心室游離壁和室間隔，而室間隔的運(yùn)動(dòng)代表的是左心室的功能，因此對(duì)于這些研究結(jié)果還存在一些爭(zhēng)議。將RV游離壁的應(yīng)變單獨(dú)出來(lái)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在OSA患者中依然是降低的[5]。然而，這些復(fù)雜的技術(shù)尚未在RV功能評(píng)估中進(jìn)行廣泛驗(yàn)證，關(guān)于RV應(yīng)變參數(shù)的正常值也還沒(méi)有出臺(tái)指南，因此只能說(shuō)OSA患者的RV功能較正常人是有降低趨勢(shì)的。

2)阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)右心房的影響：①OSA與心房顫動(dòng)：OSA與心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)的發(fā)生密切相關(guān)[7]，AF患者中OSA的發(fā)病率高達(dá)21%～74%[8-9]。AF的發(fā)生與明顯的心房重構(gòu)有關(guān)，其特征包括心房擴(kuò)大，電壓降低，廣泛的傳導(dǎo)異常和竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，心房結(jié)構(gòu)的改變表現(xiàn)為心房增大和廣泛的低電壓區(qū)域和電沉默區(qū)域，這可能代表著心房心肌功能的喪失，心肌纖維化或潛在的傳導(dǎo)隔離。正是由于這一系列的電傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致合并OSA的AF患者導(dǎo)管消融的效果并不理想，復(fù)發(fā)率高[12]。因此，未來(lái)AF的治療方向可能為上游疾病的預(yù)防。2019年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指出預(yù)防AF的四個(gè)方面包括治療睡眠呼吸暫停，控制高血壓，預(yù)防肥胖和限酒[13]。研究表明，在OSA患者中持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療可以降低AF患者射頻消融后的復(fù)發(fā)率[14]。

②阻塞性睡眠呼吸暫停與卵圓孔未閉：卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)與隱源性腦卒中、偏頭痛和減壓病等之間的關(guān)系已得到了很好的證實(shí)，目前大家將目光聚集到OSA與PFO，發(fā)現(xiàn)在OSA患者中PFO的發(fā)病率有所增加[15]。正常情況下，左心房壓力超過(guò)右心房壓力，使左側(cè)的原發(fā)隔部分緊貼于右側(cè)的繼發(fā)隔上保持卵圓孔關(guān)閉，而任何導(dǎo)致這種壓力梯度轉(zhuǎn)變的因素都有可能導(dǎo)致卵圓孔再次開(kāi)放。OSA患者在阻塞性呼吸暫停期間，胸內(nèi)壓力的大幅度波動(dòng)和低氧性肺血管收縮共同作用，改變了心房間壓力平衡，有可能導(dǎo)致PFO產(chǎn)生右向左分流。此外，兩病共存的患者與無(wú)PFO的OSA患者相比，在清醒時(shí)進(jìn)行Valsalva動(dòng)作后，血氧飽和度下降幅度更大，表明OSA合并PFO的患者有更多的右向左分流[16]。這種相互作用的結(jié)果是，當(dāng)混合了靜脈血的低氧血液被分流到全身循環(huán)時(shí)，在梗阻性事件中有可能導(dǎo)致更大幅度的氧飽和度降低。

(2)阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)肺動(dòng)脈的影響：OSA患者的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)發(fā)病率為17%～53%[17-18]，各種研究發(fā)病率差異較大的原因可能是評(píng)估PH的方法不同。有些研究并沒(méi)有排除左心系統(tǒng)疾病和慢性肺部疾病，這可能導(dǎo)致高估了OSA中PH的發(fā)病率。OSA患者肥胖、高碳酸血癥、肺血流動(dòng)力學(xué)異常和夜間低氧都與PH相關(guān)[18]。與此同時(shí)，PH也有可能導(dǎo)致OSA。由2 438例PH病人組成的REVEAL注冊(cè)研究顯示PH中OSA的患病率為21%[19]?；加蠵H特別是伴有右心衰竭的患者，經(jīng)常體液潴留，夜間睡眠時(shí)體液發(fā)生再分布變化，可能會(huì)加重上呼吸道水腫從而出現(xiàn)或者加重OSA。

但是單純OSA是否會(huì)引起具有臨床意義的PH尚存在爭(zhēng)議，OSA早期往往不伴隨PH，如患者合并其他疾患，如慢性阻塞性肺疾病(重疊綜合征)、心力衰竭、甲狀腺功能下降、病態(tài)肥胖等疾病時(shí)，則常常有PH。這些疾病導(dǎo)致的慢性低氧血癥繼發(fā)于肺通氣灌注不匹配、肺泡通氣不足，或兩者兼而有之[18]。在慢性阻塞性肺疾病存在的情況下，伴有日間低氧血癥的患者更有可能出現(xiàn)PH。日間低氧在OSA患者中并不常見(jiàn)，但是在重疊綜合征患者中是很常見(jiàn)的。據(jù)報(bào)道，右心導(dǎo)管發(fā)現(xiàn)7%的慢性阻塞性肺疾病患者和36%的重疊綜合征患者出現(xiàn)PH[20]。

(3)肺動(dòng)脈僵硬度評(píng)估肺血管床狀態(tài)：OSA相關(guān)PH并不少見(jiàn)，但易被臨床醫(yī)生忽視，缺乏針對(duì)性治療，特別是當(dāng)患者合并數(shù)種疾病時(shí)，如果不加以治療預(yù)后會(huì)更差。但是如果無(wú)三尖瓣反流，即使OSA患者出現(xiàn)PH，超聲也無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)。肺動(dòng)脈僵硬度(pulmonary artery stiffness, PAS)可作為一種簡(jiǎn)潔易行的方式評(píng)估早期肺血管床狀態(tài)，從而預(yù)測(cè)PH的發(fā)生，為及早進(jìn)行干預(yù)提供臨床預(yù)警。

肺動(dòng)脈床的硬化和RV負(fù)荷的增加是PH的首要特征。肺動(dòng)脈彈性與肺動(dòng)脈阻力之間存在曲線關(guān)系，在平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力迅速升高并導(dǎo)致右心衰竭之前，肺血管彈性就已經(jīng)明顯喪失。而PAS可用于早期檢測(cè)RV功能和肺血管床狀態(tài)[21]。在肺動(dòng)脈壓力正常的OSA患者中，PAS即可增加[22]，PAS的增加意味著動(dòng)脈彈性性能的惡化，最終可能發(fā)展為PH。雖然PAS在肺血管疾病中的作用仍存在一定爭(zhēng)議，但是在PH動(dòng)物模型中，均以近端肺動(dòng)脈的僵硬度增加或肺動(dòng)脈阻力增加為特征[23]。提示PAS有希望作為早期發(fā)現(xiàn)肺血管疾病的指標(biāo)，也可能在預(yù)防OSA患者發(fā)生PH中發(fā)揮作用。在終末期肺動(dòng)脈重塑之前，早期檢測(cè)將打開(kāi)這一潛在的治療靶點(diǎn)。

(4)肺動(dòng)脈僵硬度與右心耦聯(lián) 在全身循環(huán)中，左心室10%的能量用于維持動(dòng)脈血流和壓力，而在肺循環(huán)中，RV則有30%的能量用于血液循環(huán)。盡管低壓系統(tǒng)對(duì)RV有獨(dú)特的要求，但對(duì)肺血管硬化與RV質(zhì)量和功能之間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果與體循環(huán)的特征相似[24]。在體循環(huán)中，隨著主動(dòng)脈硬化和左心室伴隨的后負(fù)荷增加，血管和心室的僵硬度串聯(lián)上升。在健康成人中，PAS隨年齡的增長(zhǎng)而增加，并且在調(diào)控年齡，性別和體表面積后與RV質(zhì)量增加和舒張功能減低獨(dú)立相關(guān)[24]。在沒(méi)有心血管疾病的成人中，RV質(zhì)量的增加是心力衰竭和心血管死亡的預(yù)測(cè)因子[25]，即使在考慮左心室質(zhì)量的變化時(shí)也是如此。血流動(dòng)力學(xué)研究表明，PAS影響RV功能，是通過(guò)心室大動(dòng)脈耦合的變化實(shí)現(xiàn)的，PAS升高增加了RV后負(fù)荷從而影響RV功能。在無(wú)高血壓的患者中，中重度OSA是動(dòng)脈僵硬進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子并且與肥胖無(wú)關(guān)[26]，隨著PAS的增加其右心做功指數(shù)也增加[22]。

2. OSA右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)損傷的機(jī)制

(1)胸腔內(nèi)負(fù)壓變化：發(fā)生阻塞性事件時(shí)胸腔內(nèi)負(fù)壓可達(dá)-80cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)也隨著呼吸努力的增加而加劇。靜脈回流增加導(dǎo)致的急性右心室增大一方面影響右心室功能，另一方面可阻礙左心室充盈，同時(shí)胸內(nèi)負(fù)壓的這種波動(dòng)可增加左心室后負(fù)荷。左心室舒張末壓力增加逆向傳導(dǎo)致肺毛細(xì)血管楔壓升高，進(jìn)一步影響肺靜脈和肺動(dòng)脈。

(2)間歇性缺氧：肺血管的改變是由于缺氧性血管收縮和血管重塑所致。肺血管內(nèi)皮是一種活躍的單層細(xì)胞，參與血管舒張的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮促進(jìn)局部血管擴(kuò)張和抑制血小板聚集、單核細(xì)胞粘附和血管平滑肌增生，保護(hù)血管。間歇性低氧可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)并產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，內(nèi)皮素-1表達(dá)增加，內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)增強(qiáng)[27]。同時(shí)，炎癥介質(zhì)的增加也會(huì)導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮功能障礙，特別是巨噬細(xì)胞的聚集，以及與附著血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生相互作用[28]。

小鼠暴露于間歇性低氧環(huán)境下8周，誘導(dǎo)的PH與肺中NADPH氧化酶亞基，Nox4和血小板源性生長(zhǎng)因子β受體及其下游效應(yīng)因子，蛋白激酶b的活性增加有關(guān)[29]。NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧化物刺激血管壁細(xì)胞的增殖和血管收縮，并參與了慢性間歇性低氧所致的肺血管重構(gòu)和高血壓的發(fā)展[29]。OSA患者一方面肺血管阻力和毛細(xì)血管前壓力增加，另一方面心肌缺氧和舒張功能障礙導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增加。

(3)交感神經(jīng)激活：OSA患者夜間由于反復(fù)的低氧血癥和高碳酸血癥，刺激外周和中樞化學(xué)感受器，導(dǎo)致血壓和交感神經(jīng)活動(dòng)升高。交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，引起兒茶酚胺、腎素血管緊張素釋放，導(dǎo)致外周血管重塑，血管阻力增加。同時(shí)，交感神經(jīng)激活還會(huì)引起心率增快，血壓升高，心肌耗氧量增加，從而進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致心臟-血管系統(tǒng)功能受損。

3. OSA對(duì)右心心肺耦聯(lián)影響的治療

目前有多種方式可以治療OSA，包括手術(shù)、持續(xù)氣道正壓通氣、口腔矯治器、下頜前移術(shù)及舌下神經(jīng)刺激等方式，最常選用的還是CPAP治療。對(duì)于有鼻息肉或上氣道梗阻的患者而言手術(shù)治療解除梗阻是最直接有效的方法，但重度低氧的OSA患者在接受手術(shù)之前仍需要CPAP治療將血氧升高到手術(shù)安全的范圍內(nèi)?？谇怀C治器常用于打鼾、輕度OSA及CPAP治療依從性差的患者，其與下頜前移術(shù)都是通過(guò)擴(kuò)大上氣道內(nèi)徑來(lái)減少呼吸暫停。口腔矯治器的局限性在于患者會(huì)有殘留的呼吸暫停及低通氣，治療效果欠佳，長(zhǎng)期使用還會(huì)造成牙齒結(jié)構(gòu)改變。舌下神經(jīng)刺激裝置通過(guò)單方面刺激舌下神經(jīng)來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)驅(qū)動(dòng)力，使舌頭前向運(yùn)動(dòng)擴(kuò)大氣道，可用于患有中度至重度OSA有心臟和代謝并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)且不能耐受氣道正壓通氣治療的患者，其局限性在于有創(chuàng)且前期成本高。

CPAP治療通過(guò)消除反復(fù)發(fā)作的上氣道阻塞，增加氧供給，改善機(jī)體夜間缺氧的狀態(tài)，減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)改善睡眠片段化；同時(shí)CPAP治療還可以通過(guò)消除胸腹腔呼吸努力及矛盾運(yùn)動(dòng)從而減少機(jī)體氧需求，抑制胸內(nèi)壓力波動(dòng)及其對(duì)右心室功能的影響。在一項(xiàng)前瞻性研究中[30]，22例OSA患者[平均AHI：(48.6±5.2)次/ h]，其中5例平均肺動(dòng)脈壓≥20 mmHg，4個(gè)月的CPAP治療使平均肺動(dòng)脈壓從(17.0±1.2)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)降至(14.5±0.8)mmHg。而治療效果最明顯的是5名基線時(shí)有PH的患者。一項(xiàng)Meta分析[31]比較了來(lái)自7項(xiàng)研究的222例OSA患者在使用CPAP治療前后的肺動(dòng)脈壓力。研究對(duì)象平均AHI為58次/h，平均肺動(dòng)脈壓為(39.3±6.3)mmHg，CPAP治療時(shí)間3～70個(gè)月，治療后肺動(dòng)脈壓下降了13.3 mmHg(95%CI：12.7～14.0)。CPAP治療可改善血管內(nèi)皮損傷和血小板功能障礙，降低內(nèi)皮素-1，減低OSA患者的肺動(dòng)脈壓力。OSA患者在發(fā)展成PH之前，外周動(dòng)脈僵硬度即可增加。研究發(fā)現(xiàn)[32]，CPAP治療第3天與治療后第1天相比，晨起后的心臟-踝血管指數(shù)仍繼續(xù)明顯下降，而收縮壓、舒張壓、平均壓雖呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，OSA引起的動(dòng)脈僵硬度急性增高在短期CPAP治療后可持續(xù)改善。

同時(shí)，CPAP治療可防止RV功能異常的進(jìn)展，并在發(fā)生嚴(yán)重結(jié)構(gòu)改變之前逆轉(zhuǎn)這些變化。研究發(fā)現(xiàn)[33]，CPAP治療后RV體積減少，射血分?jǐn)?shù)增加，三維斑點(diǎn)追蹤顯示RV應(yīng)變改善，提示RV結(jié)構(gòu)改變是功能重塑的結(jié)果。在治療4個(gè)月后，觀察到RV游離壁舒張期速度和壁厚的變化，但是與收縮功能參數(shù)相比，這種變化并不明顯，有可能需要超過(guò)4個(gè)月的CPAP治療才能改善舒張功能[33]。

4.展望

目前大量研究發(fā)現(xiàn)OSA患者可出現(xiàn)右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷，包括PH和右心室收縮功能障礙等，但OSA與PH之間的相互作用，從患病率、病因和對(duì)治療的反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，這些變化的臨床意義是不確定的，在沒(méi)有其他心肺異常的情況下，這些變化是否足以最終發(fā)展為右心衰竭尚不清楚。PAS作為評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈亞臨床損傷的指標(biāo)，可更好地預(yù)測(cè)誰(shuí)有可能出現(xiàn)臨床意義上的PH，以及遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)的右心功能損傷。CPAP治療在一定程度上可防止右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)功能異常的進(jìn)展，但是早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)建立CPAP治療機(jī)制是否可以預(yù)防OSA相關(guān)心肺耦聯(lián)系統(tǒng)損傷的出現(xiàn)仍需進(jìn)一步探究。