食管鱗癌根治性同步放化療

賈瑞諾，李碩果，高社干

腫瘤的根治性治療是指以達到臨床治愈為目的的治療方法，通常包括根治性手術、根治性放療或放化療，以及根治性化療等綜合治療措施。在臨床實踐中，通過單一方法可達到臨床治愈的腫瘤極其有限，通常需要采用手術、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療、以及中醫(yī)藥治療等綜合策略。食管癌的治愈率至今很低，改進局部和全身的控制是臨床亟需解決的問題之一，化療和放療聯(lián)合應用有助于達到這一目的。根治性同步放化療是指對于不具備手術指征或拒絕手術的局部晚期患者，以臨床治愈為目的，同時進行放療和化療的治療方法。根治性同步放化療對于局部晚期，特別是不可切除、廣泛淋巴結轉移或不適合手術的患者，具有與手術相當?shù)哪褪苄浴?/p>

1 同步放化療的理論基礎

單純的放療和化療，患者體內都可能遺留有不敏感的殘存癌細胞。同步放化療充分利用放療和化療的特點，來達到臨床效應相加、療效互補，以提高患者的存活率和腫瘤控制率。其理論基礎是：用放療來殺滅那些對化療不敏感的殘存癌細胞，或用化療來殺滅那些對放療不敏感的殘存癌細胞；利用化療藥增強放射線的生物效應，提高腫瘤細胞的放療敏感性；利用放療控制局部病灶，發(fā)揮化療的全身作用。

1.1 化療與放療相互作用的機制

1.1.1 劑量反應曲線坡度的改變某些化療藥物，特別是順鉑、放線菌素D等，可增強哺乳動物體外細胞放射劑量反應曲線的坡度，增加正常組織和體內腫瘤放療敏感性。

1.1.2 抑制潛在致死性損傷的修復1966年，Tdmach和Phillips描述了放射性致潛在損傷的修復。此后，這種現(xiàn)象在體外細胞株和動物實驗中均得到證實。在一定程度上，部分腫瘤的放射治愈性是由潛在致死性損傷的修復決定的。在放化療后，給予一些嘌呤類核苷同型物，如3′-去氧腺苷，可增加體內腫瘤效應并抑制潛在致死性放射損傷修復。有試驗發(fā)現(xiàn)順鉑和放線菌素D同時能降低亞致死性放射損傷的修復。其他化療藥物，如阿霉素等，在體外實驗中也表現(xiàn)出對潛在致死放射損傷修復的抑制，但對其在體內是否有效，以及如何影響正常組織的修復尚不清楚。

1.1.3 擾亂細胞動力學化學治療藥物可以是細胞周期依賴性的，放化療能導致正常組織和腫瘤的同步化。據(jù)此推斷，細胞周期性化療藥物與放療的結合有望增強抗腫瘤效應。如果給予敏感期的細胞放療可能會達到增益效應。此外，放療后再分布的細胞周期增殖細胞的比例增加，減少了細胞周期的時間。有學者預測，放療后即給予細胞周期化療藥可增加臨床效應。理論上，利用化療改變細胞動力學，再用放療來增加腫瘤效應，可能是一種有效的療法。但如何在治療過程中檢測人體腫瘤細胞和正常組織的代謝動力學，目前還沒有安全可靠的方法。此外，為了達到治療比，應避免化放療擾亂正常組織細胞，或增加對正常細胞的毒性。

1.1.4 縮小腫瘤體積、再充氧、再分布、改善血供、增加放化療敏感性試驗表明，患者的化放療敏感性取決于腫瘤的大小。用一種方法治療后，腫瘤體積變小，缺氧細胞也隨之變少。致使腫瘤局部血供改善，G0期細胞進入增殖期，最后增加放化療的敏感性?；瘜W治療后腫瘤變小，同時也可以降低照射野的大小以及放療根治量，降低正常組織細胞的毒性。

1.1.5 增加藥物的供給和攝入放療后因血供改善和腫瘤縮小，腫瘤部位可得到更大劑量的藥物。由于腫瘤部位分布藥物的增加和/或藥物攝入引起的藥代動力學改變，從而增加抗腫瘤效應。已經證明一些化療藥可以改變另一些藥物的藥代動力學。溫度增加可使藥物的攝入增加。但目前有關放療改變化學治療藥物動力學的理論知識甚少。由此可見，化放療之間的相互作用方式是多種的，借此提高抗腫瘤效應。

1.2 放療與化療結合的目的

化放療結合已用于治療多種癌癥，其目的在于提高治療比、不傷及正常細胞。當化放療結合時，可用以下辦法增加治療效果。

1.2.1 空間協(xié)作首先由Peckham和Steel(1979年)提出[1]，指化放療提高治療效果是以作用于病變的不同部位為基礎。放療治療局部腫瘤，化療治療其他部位轉移病灶。

1.2.2 毒性獨立需要鑒別治療方案和給予的化學藥物，以最低限度地降低放療副作用。當以化療為主且不增加放療毒性時，兩種方式結合可降低副作用。

1.2.3 兩種方式相互作用來增加抗腫瘤效應化放療聯(lián)合時，對正常組織和腫瘤有以下幾種反應：①相加效應：藥物和放療作用于不同的靶標，它們的效應互不干擾，聯(lián)合效應等于放療和化療單獨使用的和；②次相加效應：放化療的效應互相影響，聯(lián)合治療的作用小于相加效應；③相減效應：放化療互相干擾，兩種治療結合時效應小于單獨使用任何一種方法，其中包括拮抗、抑制和保護效應。④抑制效應：為結合效應小于單獨使用其中任何一種有效的方法時；⑤拮抗效應：為結合效應小于單獨使用一種不太有效的方法時；⑥保護效應為一種治療方法被另一種治療方法削弱；⑦協(xié)同效應：放化療的作用互相促進，聯(lián)合的效果大于相加效果；⑧增敏效應：一種方法的效果被另一種方法所提高，而單獨使用這種方法時不起作用。

同步放化療是化放療結合得到最有利的效果，即增加抗腫瘤效果的同時最大程度地降低對正常組織的損傷，但很難達到。為了增加治療效果，不一定必須需要放化療結合相互作用，有時候放化療不相互作用也能得到最佳的治療結果。

2 化療與放療聯(lián)合應用方法

2.1 同時應用①同時連續(xù)應用：每天放療直至達到總量?；熆啥ㄆ谶M行，如每3～4周給藥1周期。最初就化放療誘導治療，在最少時間內給予兩種治療。這樣還能最大程度減少交叉耐藥癌細胞。因為化放療兩種治療之間沒有時間間隔，還能早期控制微小轉移灶，但毒性也增加；②間歇應用：每3～4周化療1次的同時，也每3～4周給予放療。

2.2 序貫應用按時分別給予足療程放療和足療程化療?？上茸惘煶袒熢僮惘煶谭暖?，或先足療程放療再足療程化療。這樣的優(yōu)點是降低毒性，缺點是治療強度下降，增加了腫瘤復發(fā)的可能。有關文獻報道，放療后一段時間，血管閉塞、血運減少、纖維細胞增生，然后再化療，藥物不能進入腫瘤組織而降低療效，因此應先化療后放療最合適。而且，如先化療，可能增加耐藥細胞集結的可能性。

2.3 交替治療新概念放療加交替化療的臨床研究，得益于Goldic-Codman等提出的劑量強度概念、效應表面方法學評價治療時腫瘤細胞和宿主之間相互關系的能力。這樣最大限度地發(fā)揮序貫和同時兩種治療方案的優(yōu)越性，又盡可能降低其缺點。像常規(guī)化療一樣，在兩個化療過程中間給予放療，每3～4周化療1次，兩種治療中間有短暫間歇，以便在誘導治療開始的同時給予化放療而又不降低治療強度和藥物劑量。這樣也可降低毒性，降低對每種治療耐受腫瘤細胞的聚集產生，早期控制微小轉移灶。

3 根治性同步放化療的臨床應用

同步放化療并非一種新穎概念，自70年代至今，已有許多應用化療合用放療處理食管癌的報道。早先的一個報道是Godric等(1977年)進行的非隨機研究，敘述了博來霉素(bleomycin,BLM)合用放療的結果。放療劑量為50～70 Gy，1 a存活率為55%。后來，由美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)進行的一個隨機化研究中，并未證實這種有益的結果。該協(xié)作組發(fā)現(xiàn)，應用50～60 Gy的放射量加BLM化療組與單純放療組患者的平均生存時間無差異。

然而，術前放療加BLM化療是有意義的，尤其是根據(jù)Fujimaki(1975年)使用30 Gy放療并用化療的良好效果。其研究的76例患者中，48例施行了切除。5 a生存率17%(8/48)，但是3 a后帶病的30%(8/23)仍存活。在Werner(1979年)的另一個研究中，術前使用放療(20 Gy)加甲氨喋呤(methotrexate, MTX)治療有選擇性患者，于腫瘤切除后再給予36Gy放射治療，其平均生存26個月。未施手術切除的36例患者，平均存活23個月。根據(jù)70年代以來的資料，化療與放療的聯(lián)合療法研究主要集中在3種不同方法的探討：①術前化療聯(lián)合放療；②根治性化、放療，不施行手術；③加溫療法結合化、放療。

食管癌的治愈率至今仍然很低[2]，改進局部和全身的控制是臨床亟需解決的問題之一?；熀头暖煹穆?lián)合應用有助于達到這一目的[3]。另外，化療和放療聯(lián)合應用亦減少行根治性手術的概率或放療劑量[4-9]，從而降低因治療方法本身引起的死亡率?；熂臃暖煵皇┬型饪浦委熆煞譃閮煞N：一種方法是先行化療(通常用1～2周期)，隨后應用放療(通常為50～60Gy)；另一種方法是同時應用化療和放療。多應用以順鉑為主的多藥聯(lián)合化療，這種治療的有效率為20%～60%?；熀喜⒎派渲委?，患者完全可以耐受，沒有發(fā)現(xiàn)有附加毒性。放療后再施行化療的研究報道較少。放療加化療不施行手術治療的大多數(shù)研究設計是單一目的的Ⅱ期臨床研究，包括病例數(shù)較少，多在50例以內，許多報道僅有10～20例。然而，也有幾個前瞻性隨機研究的報道。

早在1972年，單藥化療加放射曾用作少數(shù)食管癌患者的主要療法進行研究，并取得了樂觀的結果[7]。Alaric等(1977年)完成了一個系列的、小樣本的隨機研究。他將局限期食管癌病人分為單純化療組與化療加放療組[10-11]?；熂臃暖熃M試用方案包括應用BLM化療加放療，阿霉素(Doxorubicin,ADM)化療加放療和BLM+ADM聯(lián)合化療：單純化療組應用與聯(lián)合治療組相應的同一化療方案作對照。每個試驗研究的病例數(shù)為30～50例。3個研究的結果顯示化療加放療組的有效率均超過單純化療組，生存期也略有延長。然而，毒性也較明顯?；熂臃暖熃M的平均緩解期為5～9個月。與單純放療相比，BLM加放療的隨機研究結果不令人滿意。

ECOG采用在5～6周內接受50～60 Gy放療量，同時應用BLM，每日15 mg，總量為210 mg，共治療7例，與同一劑量的單純放療相比較。兩組間的吞咽癥狀改善及生存期均無差異，化、放治療組平均生存期為6.2個月，而單純放療組為6.4個月。Lokich等報道在放療前及放療期間應用5-Fu(每日300 mg·m2)連續(xù)長期輸注，治療13例食管鱗癌病人，在5-Fu輸注6周后，經食管內鏡及鋇餐食管造影評價療效顯示10例部分緩解，1例完全緩解。12例病人繼續(xù)應用5-Fu和放療，放療結束時重新評定療效，證實10例完全緩解，1例部分緩解。其中5例手術切除，8例因年齡和手術風險大不宜外科切除。13例患者平均生存期為16個月。有幾個關于經過根治性化、放療使患者得到“放射治愈”的報道是比較令人振奮的，所用的化療方案各異，但主要藥物無非是順鉑或MMC加5-Fu。5-Fu的應用一般為短程(15 d)或長期(30～40 d)連續(xù)輸注。

一些學者認為，一些化療藥物能引起放射增敏現(xiàn)象( radiosensitization)[12]。早期研究多使用5-Fu，5-Fu是一種靜脈注射下對鱗癌可能有效的藥物。Byfield等(1977年)的實驗資料提示，當持續(xù)輸注5-Fu，使藥物接觸超過腫瘤細胞循環(huán)期時就提高了放射強度。Lokich的方案也證實了這點。另外，在頭頸部鱗癌及肛管癌的研究中也已證實5-Fu連續(xù)輸注的優(yōu)越性。Lokich等還證實低劑量連續(xù)輸注5-Fu不加放療也具有細胞毒作用，對原發(fā)腫瘤病灶可引起明顯損害。一個研究(1980年)報道MTX、BLM、5-Fu和VDS聯(lián)合化療，隨后放療，治療26例食管癌患者。經1～2周期的化療，55%的患者可見腫瘤縮小，放療結束后，66%的患者達到完全緩解，但文中未描述療效的判定依據(jù)。全組沒有出現(xiàn)藥物誘發(fā)的死亡，平均生存期為11個月。應用順鉑/BLM或順鉑/BLM/VDS聯(lián)合化療，Kelsen等治療20例局限期食管癌患者，這些患者或為拒絕手術，或為手術切除風險過大。順鉑/BLM方案有效率為23%，順鉑/BLM/VDS方案為55%；大多數(shù)病人可耐受放射治療，20例中有5例長期存活。abitol等(1983年)采用放射加5-Fu、順鉑和MTX綜合治療9例食管癌病人，平均生存期是29個月。Berenzweog等(1983年)應用順鉑+MTX+BLM+MGBG聯(lián)合化療18例食管癌患者，其中5例化療后接受放療，整組平均生存期為8個月。但這些研究是與歷史資料對比，未同時進行隨機對照研究。

Leachman等(1987年)參照以前術前化、放療方案，采用聯(lián)合放療和兩個非交叉耐藥的化療方案，不施行外科手術。2個周期的順鉑+5-Fu同時放療30 Gy后，應用MMC+BLM化療，再放療20 Gy，治療食管鱗癌20例，平均病變長度為7 cm，16例(80%)顯現(xiàn)臨床療效，平均生存期為22個月。然而，BLM相關的肺毒性和口腔炎癥等副作用嚴重，本方案不推薦作進一步的研究。Richmond等報道17例使用根治性放療(40～60 Gy)的患者，每天給2～2.5 Gy的常規(guī)量，并用3個療程5-Fu(100 mg·m2，應用4 d)和順鉑(100 mg·m-2，1次靜滴)化、放療和單純放療的非隨機對比顯示，化、放療的平均生存期長達12個月與5個月，2 a生存率達37%。與術前化、放療(30 Gy)和術前大劑量放療(40～60 Gy)組的生存率無差異。這些資料提示，化、放療優(yōu)于單純放療，化療與放療合并治療后不一定需要再手術。進一步支持此觀點的資料是Coia等和 Keane等的兩組大量病人的研究，結果也顯示有許多這種樂觀的初步展望。Coia等(1991年)應用MMC和96 h的5-Fu輸注同時放療60 Gy治療57例食管鱗癌、腺癌和未分化癌患者，平均生存時間是18個月。 Keane等(1985年)報道應用5-Fu和MMC加放療治療35例病人，與歷史資料對比，全組患者的局部控制率和生存期均有明顯改進。實際2 a無復發(fā)率47%，局部腫瘤控制率54%，比以往歷史資料對比多2倍。該研究還表明持續(xù)放療(總量45～50 Gy)優(yōu)于分割放療(22.5～25 Gy，2周內20次)。John等(1975年)對不能手術的21例食管癌先用MMC及5-Fu連續(xù)輸注加放療，隨后應用順鉑和5-Fu加放療。15例(71%)患者在治療開始后1～2周內顯效，吞咽困難改善，全組平均生存期為16個月，6例治療后存活3～40個月。Advani等(1985年)報道了應用MTX治療活動狀態(tài)良好的食管鱗癌患者的結果。MTX作一線單藥化療，不加四氫葉酸解救，治療后經食管吞鋇檢查評價顯示48%療效良好。當MTX與順鉑聯(lián)合化療后，有效率達到76.2%。42例中的29例化療后接受放療(60 Gy)，23例吞咽能力和食管吞鋇Ⅹ線檢查顯示病變獲得進一步的改善。然而，平均緩解期小于12個月，大多數(shù)病人出現(xiàn)局部復發(fā)。有一個研究評價了應用順鉑和5-Fu化療加同時放療，對該方案局部控制率高提出了疑問。Taylor等(1986年)治療17例患者，14例食管鱗癌和3例食管腺癌。盡管76%的病人達到完全或部分緩解，但15例中的8例出現(xiàn)局部復發(fā)，平均復發(fā)時間7個月，并不優(yōu)于單純放射治療。

ECOG設計了一個前瞻性隨機分組對照研究，該研究假定全身化療加同時放療優(yōu)于單純放療，對MMC和5-Fu化療加同時放療(40 Gy)與單純同等劑量的放療方案進行比較。接受聯(lián)合治療組的患者生存期明顯延長，并且有統(tǒng)計學意義。但該研究設計允許病人在化、放療或單純放療結束后接受外科治療，由于外科治療的介入，使這些資料結果解釋較為困難。最近， Herskovic(1992年)報道了美國RTOG的一個隨機試驗的研究結果，以比較64 Gy單純放療與56 Gy放療加4周期順鉑和5-Fu聯(lián)合化療。分析121例(包括106例食管鱗癌，15例食管腺癌)結果顯示，單純放療組與放療加化療組的平均生存期分別為8.9個月與12.5個月，1 a及2 a生存率分別為35%與50%、10%與38%，有顯著的統(tǒng)計學差異。另外聯(lián)合治療組的局部和遠處復發(fā)率也明顯減少，這些資料提示聯(lián)合治療優(yōu)于單純放療。這一隨機研究證實食管癌化、放療益處的結果是令人振奮的。國內周際昌等(1991年)對64例食管鱗癌的隨機分組研究亦獲得類似結果。該研究比較順鉑+5-Fu+PYM聯(lián)合化療加放療和單純放射治療。先施行化療2～3周期，然后放療60～75 Gy，6～7周。單純放療組劑量和方法同綜合治療組。治療后1 a生存率，綜合治療組和單純放療組分別為75%(24/31)和45.2%(14/31)，2 a生存率分別為56.3%(9/16)和34.6%(9/26)。王瑞林等應用順鉑和5-Fu聯(lián)合化療加放療和單純順鉑+5-Fu化療相比較，對125例食管癌患者進行了隨機對照研究，初步結果顯示聯(lián)合治療組局部腫瘤控制率及1 a生存率明顯優(yōu)于單純化療組。因隨訪例數(shù)和時間不夠，長期生存的結果尚需繼續(xù)隨訪觀察。已有研究證實聯(lián)合化療和放療的生存期優(yōu)于單獨支持治療。 Gisselbrecht等(1986年)完成了一個前瞻性、有控制的隨機治療研究[13]，與單獨給予最好的支持治療比較?？偣?0例病人，隨機分為兩組，每組25例。一組接受FAP(5-Fu、ADM、順鉑)化療后給予65 Gy放療量，一組單純采取支持治療。支持治療包括采用內鏡插管法，胃造瘺術或激光內窺鏡技術，給予充分的營養(yǎng)。接受化、放療的病人平均生存期有限，但與單純接受支持治療組相比，有明顯改善(9.2個月VS 5個月，P<0.02)。香港中文大學開展的一項多中心前瞻性隨機對照研究，初步探索了根治性同步放化療對比根治性手術在局部進展期食管鱗癌的療效與安全性，兩組2 a總生存率(58.3% VS 54.5%)及疾病復發(fā)率(44.4% VS 40%)類似，但在5 a總生存及無疾病進展率方面，根治性同步放化療優(yōu)于手術，分別為：50% VS 29.4%；47.2% VS 25%，但均未達到統(tǒng)計學意義，存在原因可能為：①樣本量過小(同步放化療36例，手術44例)；②放療方法單一落后(三維適形放療， 3dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)；③放療劑量最高至60 Gy，可能造成較多放療相關不良反應；④化療方案單一(5-Fu聯(lián)合順鉑)且5-Fu 42 d連續(xù)應用，過程繁瑣，可能影響患者依從性。

調強放射治療(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT)等更先進的放射治療方法正在為患者帶來更優(yōu)化的療效及安全性。同時，放療計劃也得到了進一步優(yōu)化：食管癌根治性同步放化療的放療劑量50.4 Gy也成為標準治療，代替了既往的60～66 Gy。另外，新型化療藥物也已被證實表現(xiàn)出更好的耐受性和安全性，增加了患者治療依從性。RTOG9504一項不同劑量放療聯(lián)合5-Fu、順鉑的隨機研究顯示，高劑量組(64.8 Gy)并沒有明顯提高低劑量組(50.4 Gy)的療效，同時高劑量組死亡率增加；Ohtsu等使用放療(60Gy)聯(lián)合5-Fu、順鉑治療局部晚期(IV)食管癌，臨床完全緩解率為33%，中位OS 9個月；JVOG9516一項聯(lián)合放化療治療晚期食管癌，其結果顯示臨床完全緩解率為15%，中位OS僅為10個月。荷蘭的一項研究報道提示，術前新輔助CRT的CR率達49%，該研究結果對食管切除術提出了倫理學挑戰(zhàn)。日本學者Koto K燈對2006年6月至2008年5月期間51例食管癌病人進行了研究，采用化療同時50.4 Gy的放療，第一日順鉑75 mg·m-2加第一至第四日5-Fu 1 000 mg·m-2，每28 d重復1次，治療結束后再次追加2個周期的化療。結果顯示完全緩解率為70.6%。1 a生存期為88.2%，3 a生存期為63.8%；1 a的PFS 66.7%，3 a的PFS為56.6%。其中厭食發(fā)生率為45%，食管炎為35%，20%的患者發(fā)生中性粒細胞減少；其中15.6%因腫瘤殘余和復發(fā)接受了手術治療[14]。 綜上所述，以PF方案為傳統(tǒng)化療藥物的同步放化療方案取得了巨大的進展，然而，中國尚無準確的生存期的研究報道，并且其副作用嚴重，限制了在我國臨床中的應用，對此國內外學者都進行一些新藥的嘗試，如卡培他濱、多西紫杉醇、奈達鉑等，并取得了可喜的成果[15-17]。

2009年韓國學者Lee SJ對18例食管鱗狀細胞癌患者進行了初步研究[18]，利用卡培他濱+順鉑同步放療(60 Gy)，隨訪14.9個月，總生存(overall survival, OS)為70.7%及2 a的無疾病進展期(progression-free survival，PFS)為54.4%，只有2例病人出現(xiàn)了3級以上的嚴重毒性。中國學者Sheng W對168例食管鱗癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合同步放療組的5 a的OS為74.6%，遠高于單純放療組的24.0%，且毒副作用兩組之間無明顯差別。由此可見，卡培他濱可以用于同步放化療，且毒副作用小。

卡培他濱是一種口服氟嘧啶氨甲酸酯，在腫瘤組織中通過腫瘤內高濃度的胸苷磷酸化酶的作用而優(yōu)先產生5-Fu，胸苷磷酸化酶是一種在各類腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織的酶。人體藥代動力學研究表明，口服給藥后，卡培他濱經三步酶級聯(lián)反應被代謝為5-Fu，這種轉化的最后一步由TP介導。對食管癌患者進行的一項研究表明，與正常組織相比，卡培他濱在腫瘤組織中被優(yōu)先激活轉化為5-Fu?？ㄅ嗨麨I給藥后，5-Fu在原發(fā)性食管癌腫瘤中的濃度明顯高于鄰近的健康組織。

綜上所述，根治性同步放化療對于局部晚期不可手術或因其他原因不接受手術的食管鱗癌患者，是目前國際多個指南推薦的標準治療方案。化療選擇5-Fu為基礎的方案，放療劑量尚存在爭議，一般在50～60 Gy。降低三級以上毒副作用、進一步提高療效是其關鍵所在。