癌癥相關性疲勞的病理生理學研究現(xiàn)狀

王磊，楊宇

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150000)

癌癥相關性疲勞(cancer-related fatigue,CRF)是癌癥患者最常見的癥狀，它貫穿癌癥患者的所有階段[1,2]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南將CRF定義為一種痛苦的、持續(xù)存在的、與癌癥或癌癥治療相關的身體、情緒或認知疲勞的主觀感受，這種疲勞與近期的體力消耗不成正比，并影響機體的功能。CRF與正常健康人群感受疲勞的概念是完全不同的，且不能通過充足的睡眠或充分休息而緩解，嚴重時可影響患者的生存質(zhì)量。另外，CRF也可作為癥狀群的一部分發(fā)生，包括厭食-惡病質(zhì)綜合征和神經(jīng)心理障礙等[3]。本文主要對文獻進行敘述性回顧，并綜述目前關于CRF病理生理學機制的研究現(xiàn)狀。

1 CRF概述

CRF在腫瘤患者中很常見，嚴重程度和痛苦程度也很高，但其病理生理機制尚不完全明確，發(fā)病機制也較為復雜，其中認知、情緒、心理社會和軀體等都是影響CRF發(fā)生的相關因素。CRF分為中樞性疲勞和外周性疲勞兩類。中樞性疲勞可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)產(chǎn)生的控制自主運動的信號無法傳遞導致的，表現(xiàn)為患者無法完成預期的生理和心理任務，但沒有明顯的認知困難或運動無力[1,2]。外周性疲勞則表現(xiàn)為肌肉無法響應中樞刺激[4]，這可能是神經(jīng)肌肉接頭或肌肉內(nèi)的三磷酸腺苷(ATP)功能障礙或肌肉代謝產(chǎn)物累積造成的[2,3]。目前關于中樞性疲勞主要提出以下幾種假說，包括細胞因子失調(diào)假說、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal axic,HPA)軸破壞假說、晝夜節(jié)律失調(diào)假說、血清素失調(diào)假說和迷走神經(jīng)傳入的假說，關于外周性疲勞的機制主要是肌肉代謝失調(diào)假說[4-7]。詳述如下。

2 CRF的病理生理學假說

2.1 細胞因子失調(diào)假說

細胞因子是調(diào)節(jié)免疫、炎癥和造血的一類信號分子,這些信號會改變?nèi)说男袨?、神?jīng)活動和心理過程。首先，腫瘤患者在接受放療或化療時往往伴隨著組織損傷，而細胞因子則會通過內(nèi)分泌途徑或迷走神經(jīng)途徑將機體受到損傷的信號傳遞給大腦，導致炎癥介質(zhì)釋放[5]。其中釋放到外周的白細胞介素1β(interleukin,IL-1β)可通過與不同細胞(上皮細胞，肝細胞，脾細胞和白細胞)上的IL-1特異性受體結合而發(fā)揮其生物學效應，促使這些細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6、IL-1RA和可溶性腫瘤壞死因子受體1和2(soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2,sTNFR-1/2)。這種由IL-1β驅(qū)動的全身炎癥反應有助于機體重新維持穩(wěn)態(tài)，有利于患者的生存。但是為了維持這種穩(wěn)態(tài)，機體會出現(xiàn)疲勞、嗜睡、認知障礙或睡眠障礙等疾病行為，以減少能量需求和能量儲備，并將其重新用于維持免疫系統(tǒng)功能和機體的產(chǎn)熱[8]。其次，C-反應蛋白、白細胞介素及干擾素等細胞因子還可以通過貧血、惡病質(zhì)和抑郁癥等疾病引起中樞性疲勞，或通過線粒體損傷引起外周性疲勞[9,10]。以往的文獻表明，促炎細胞因子信號通路失調(diào)是CRF的重要基礎，而且其與一些假說有交叉作用，包括直接影響HPA、改變血清素代謝、激活迷走神經(jīng)傳入等。因此，促炎細胞因子活性增強可能在CRF中起著重要的病因作用[5,9]，需要進一步挖掘數(shù)據(jù)進行分析。

2.2 HPA軸破壞假說

該假說認為，癌癥及其治療過程會對機體產(chǎn)生多種影響，如下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)釋放缺陷、慢性應激造成的CRH受體下調(diào)，以及促炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)、5-羥色胺(5 hydroxytry-ptamine,5-HT)水平的變化和睡眠障礙等，這些都會擾亂HPA軸[4，11-14]。HPA軸在生理反應中起著調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇釋放的作用。當HPA軸被破壞時，降低的皮質(zhì)醇水平可以通過反饋回路增加細胞因子的產(chǎn)生，繼而產(chǎn)生CRF。這與上文提到的細胞因子假說相呼應。

2.3 晝夜節(jié)律失調(diào)假說

晝夜節(jié)律是指生理、心理和行為在24 h中的變化規(guī)律，他們對環(huán)境的變化很敏感，并隨年齡的增長而改變。人體的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)覺醒、體溫、激素分泌和睡眠等各種行為。研究表明，癌癥或其治療過程會影響晝夜節(jié)律系統(tǒng)，擾亂個體的覺醒或睡眠模式[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，CRF組患者表現(xiàn)出異常的睡眠模式，其在正常睡眠的時間里清醒程度較高，而在正?；顒訒r間里睡眠時間較長[15,16]。在健康個體中，皮質(zhì)醇水平呈現(xiàn)出與休息-活動周期類似的晝夜模式，即在早晨達到峰值，而隨著一天中時間的進行，皮質(zhì)醇水平緩慢下降[4,6,7]。但當機體受到癌癥等慢性應激的刺激時，晝夜節(jié)律的失調(diào)將導致皮質(zhì)醇水平長期升高，皮質(zhì)醇分泌的改變和晝夜節(jié)律的紊亂都促使HPA軸功能發(fā)生障礙，從而產(chǎn)生CRF[17-19]。除此之外,晝夜節(jié)律還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),改變細胞因子和腫瘤相關細胞因子(IL-6、TNF-α、TGF-α)的生成[19]，而這些又與上文提到的細胞因子假說交互。

2.4 5-HT失調(diào)假說

該假說認為，CRF可能是由大腦局部區(qū)域5-HT水平異常增高或其受體上調(diào)導致的[20]。5-HT及其受體相互影響，通過下丘腦室旁核5-HT受體激活調(diào)控上游CRH而影響HPA軸。5-HT受體激活還可間接增加皮質(zhì)醇和細胞因子水平，改變HPA功能，降低體力勞動能力。研究認為,持續(xù)升高的5-HT水平會破壞HPA軸，降低皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，這與上述低皮質(zhì)激素血癥和細胞因子理論交叉[4,6,7,14,21]。另外細胞因子激活吲哚胺2,3-雙加氧酶引起的炎癥也會導致疲勞。這一過程將色氨酸(5-HT前體)代謝成犬尿氨酸，犬尿氨酸被進一步代謝成神經(jīng)毒性代謝物，這些代謝物可能在抑郁癥中發(fā)揮作用，并與肺癌患者的疲勞有關[22]。

2.5 迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)激活

迷走神經(jīng)除了向多個內(nèi)臟器官提供副交感神經(jīng)傳出外，還含有80%～90%的傳入纖維，將內(nèi)臟自主神經(jīng)、運動和感覺功能傳遞給腦干[4-7,21]。該假說認為癌癥及其治療可導致神經(jīng)活性分子(如血清素、細胞因子和前列腺素等)的外周釋放增加，而這些分子可以激活迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)[23]。激活的傳入神經(jīng)通過調(diào)節(jié)肌肉張力降低了軀體的運動能力，并使與疲勞相關的腦區(qū)(如下丘腦)產(chǎn)生可塑性的變化，發(fā)生CRF。一項動物實驗證實，膈下迷走神經(jīng)切斷術可以減輕或消除疲勞癥狀，這也進一步證明了迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)激活在CRF中起重要作用[24,25]。

2.6 肌肉代謝失調(diào)假說

肌肉代謝失調(diào)假說認為，癌癥或其治療會破壞肌漿網(wǎng)、增加細胞內(nèi)鈣水平、損傷線粒體，從而損害個人執(zhí)行物理任務的能力[2,3,6]。肌漿網(wǎng)的損傷可導致代謝產(chǎn)物在神經(jīng)肌肉接頭處和骨骼肌中堆積，并通過干擾肌漿網(wǎng)鈣的釋放、降低肌動蛋白和肌球蛋白對鈣或ATP的敏感性，直接或間接地在神經(jīng)肌肉接頭處或肌纖維內(nèi)產(chǎn)生代謝性疲勞[6]。另一方面，ATP是骨骼肌收縮的主要能量來源，正常情況下，它被線粒體中氧化磷酸化形成的ATP迅速補充，但癌癥患者由于食欲的變化和治療的副作用，經(jīng)常會導致能量攝入的減少，影響ATP的生成。ATP得不到補充就會損害肌肉功能，降低體力勞動能力，導致主觀疲勞。

3 小結

CRF的表現(xiàn)可能受到認知、情感、社會心理和身體因素相互作用的影響，且臨床表現(xiàn)高度多變，患者可同時存在復雜的生化、生理和心理的失調(diào)。雖然CRF的病理生理學機制尚未完全明了，但綜上表明，越來越多的研究證實細胞因子失調(diào)在CRF的發(fā)生過程中發(fā)揮著關鍵作用。毫無疑問，持續(xù)的研究將提高我們對CRF病理生理學的理解，進而找到合適的方法改善CRF患者的生存質(zhì)量。