糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的評(píng)估與治療

顧光超，鄭月宏

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730)

糖尿病足是嚴(yán)重威脅人類健康的一種糖尿病并發(fā)癥，其截肢的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高15倍，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有9萬人因糖尿病足而截肢。引發(fā)糖尿病足的因素有很多，其中糖尿病神經(jīng)病變(特別是感覺性病變)在糖尿病足的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，有數(shù)據(jù)顯示約50%的糖尿病足是由糖尿病感覺性神經(jīng)病變導(dǎo)致[1-3]。因此，更好地評(píng)估和治療糖尿病足感覺性神經(jīng)病變對(duì)提高糖尿病足的防治效果具有重要意義。本綜述總結(jié)了糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的現(xiàn)有評(píng)估手段和治療方法，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1 糖尿病足神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變、周圍血管病變和末梢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍和(或)深部組織破壞[1]。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病足的重要致病因素之一，有研究顯示，高達(dá)66%的糖尿病患者患有下肢周圍神經(jīng)病變[4]。目前，高血糖被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病足神經(jīng)病變的關(guān)鍵因素，但糖尿病足神經(jīng)病變的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)了多種潛在機(jī)制，這些機(jī)制可能參與了該病變的發(fā)生和發(fā)展，包括多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路、糖基化終末產(chǎn)物堆積、促炎性細(xì)胞因子升高[白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)，IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等]、生長(zhǎng)因子下調(diào)、自噬通路、環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)通路、脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)通路等[5]。另外，腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變患者的神經(jīng)內(nèi)膜微血管結(jié)構(gòu)存在異常，包括基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和肥大等，提示微血管病變也是糖尿病足神經(jīng)病變發(fā)病的一個(gè)因素[6]。

2 糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的病理生理

糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的表現(xiàn)包括下肢深感覺(震動(dòng)覺、位置覺)和淺感覺(觸覺和痛溫覺)的減退，部分表現(xiàn)為感覺過敏，如下肢 “燒灼感”等，常在夜間加重，伴隨嚴(yán)重疼痛。下肢觸覺減退通常呈對(duì)稱性、襪套樣分布，常伴隨本體感覺和腱反射減退。由于足部感覺減退，患者對(duì)持續(xù)性的足部壓力缺乏感知，若是較強(qiáng)的壓力可導(dǎo)致局部缺血性壞死和胼胝的形成；而反復(fù)輕微的壓力刺激則會(huì)導(dǎo)致局部炎癥和組織自溶；已有炎癥基礎(chǔ)的皮膚若長(zhǎng)期反復(fù)受壓，可能會(huì)加重炎癥和組織壞死，促進(jìn)潰瘍的形成。另外，足部對(duì)銳器等若缺乏回避易造成機(jī)械性損傷；而溫度覺的減退則致足部更容易被燙傷。以上諸多因素若導(dǎo)致足部皮膚破損，更易于細(xì)菌的入侵，使感染風(fēng)險(xiǎn)增大[1,2]。

3 糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的評(píng)估

糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的評(píng)估內(nèi)容包括對(duì)觸壓覺、震動(dòng)覺、痛溫覺的檢測(cè)，檢查時(shí)應(yīng)雙側(cè)對(duì)比。(1)觸壓覺評(píng)估。常用10 g尼龍絲檢查法。該方法需要一根特制的尼龍絲，尼龍絲彎曲45°可產(chǎn)生10 g的壓力。建議的檢測(cè)點(diǎn)包括第1、3、5趾腹，足心，足跟，足掌外側(cè)，足背第1、2跖骨間以及第1、3、5跖骨頭處，共10個(gè)點(diǎn)。每個(gè)檢查點(diǎn)試壓2～3 s, 檢查時(shí)應(yīng)該雙側(cè)對(duì)比，并且避開胼胝和潰瘍處皮膚。檢查前可在手掌或前臂處試用該尼龍絲，讓被檢查者感受10 g壓力的正常感覺。若患者有≥2個(gè)感覺異常點(diǎn)，視為異常[7]。(2)震動(dòng)覺評(píng)估。使用128 Hz的標(biāo)準(zhǔn)音叉(Rydel-Seiffer tuning fork)對(duì)雙下肢進(jìn)行檢查，先將音叉置于跖趾關(guān)節(jié)處，若感覺消失或減弱，則將音叉往近心端關(guān)節(jié)移動(dòng)。該音叉將人體能夠感知的震動(dòng)強(qiáng)度閾值標(biāo)記為連續(xù)變化的級(jí)別，最高為8級(jí)，最低為0級(jí)，級(jí)別越高代表該部位音叉震動(dòng)覺越敏感[8]。測(cè)定結(jié)果通常表示為“實(shí)際感知級(jí)別/理論最高級(jí)別(即‘8’)”。常見部位的正常閾值是根據(jù)Volmer-Thole等[2]研究得出的標(biāo)準(zhǔn)：跖趾關(guān)節(jié)≥6/8(年齡<30歲)或≥5/8(年齡≥30歲)；內(nèi)踝≥6/8(年齡<40歲)或≥5/8(年齡≥40歲)。但實(shí)際臨床中難以對(duì)足部音叉震動(dòng)覺進(jìn)行定量，因此，通常對(duì)比足部與正常部位(如乳突等)的震動(dòng)覺，以此粗略評(píng)估是否有震動(dòng)覺減退[7]。(3)痛、溫覺評(píng)估。目前臨床上對(duì)痛覺的評(píng)估可以用牙簽、大頭針等尖銳的器具進(jìn)行檢查，具體是以適度的力度刺激足部皮膚來判斷患者疼痛感覺是否減弱。溫度覺的評(píng)估可以用冰水處理后的試管等檢測(cè)下肢皮膚對(duì)溫度的感覺[2]，應(yīng)避免使用冰涼的金屬器具進(jìn)行檢查[9]。

4 糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的治療

糖尿病足感覺性神經(jīng)病變的治療必須在良好控制血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行。具體治療包括針對(duì)神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療和針對(duì)疼痛癥狀的治療。

4.1 針對(duì)神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療

糖尿病足感覺性神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制是多因素作用的結(jié)果，而針對(duì)其可能發(fā)病機(jī)制研發(fā)的藥物包括醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑硫辛酸、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、前列環(huán)素類似物、前列腺素衍生物、C-肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及維生素B1衍生物(苯磷硫胺)等[10]。目前硫辛酸和苯磷硫胺在部分國(guó)家已經(jīng)被批準(zhǔn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，但是硫辛酸的治療效果較為明顯，證據(jù)也較為充分。一項(xiàng)納入1 258例糖尿病患者的薈萃分析顯示，通過靜脈給藥硫辛酸600 mg/d，治療3周后可改善神經(jīng)病變癥狀和功能[11]。另一項(xiàng)研究顯示，口服硫辛酸600 mg/d，治療5周后，糖尿病周圍神經(jīng)癥狀明顯改善，包括麻木、疼痛和感覺異常等[12]。

4.2 針對(duì)疼痛癥狀的治療

目前針對(duì)糖尿病足神經(jīng)性疼痛癥狀的治療藥物主要有抗抑郁藥、抗驚厥藥以及阿片類鎮(zhèn)痛藥。一般選擇抗抑郁藥物或抗驚厥藥作為疼痛的一線治療，如效果不佳，可以選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥作為二線治療。研究認(rèn)為，效果較好的抗抑郁藥包括三環(huán)類抗抑郁藥(第一代)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors，SNRIs，第二代)[10,13]。其中三環(huán)類藥物已經(jīng)被用于治療慢性疼痛長(zhǎng)達(dá)30年，可能的作用機(jī)制是抑制突觸間隙再攝取去甲腎上腺素和5-羥色胺，以及拮抗介導(dǎo)疼痛的N-甲基-D-天冬氨酸受體作用。三環(huán)類藥物包括阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、氯米帕明等[14]。SNRIs目前也被用于糖尿病神經(jīng)病變的治療研究中，其中度洛西汀已經(jīng)被批準(zhǔn)上市[15]。抗驚厥藥的代表藥物包括加巴噴丁和普瑞巴林。(1)加巴噴丁是與γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)結(jié)構(gòu)相關(guān)的一種抗驚厥藥，其治療疼痛的機(jī)制可能和與L-氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用并且與電壓激活鈣通道的α2-δ亞單位高親和力結(jié)合相關(guān)[10]。一項(xiàng)多中心研究納入165例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，對(duì)比口服不同劑量加巴噴丁(900～3 600 mg/d)與安慰劑對(duì)疼痛的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量加巴噴丁治療組總體有60%的病例能獲得癥狀緩解，而安慰劑組只有33%的患者獲得緩解，這就表明加巴噴丁對(duì)神經(jīng)癥狀有一定的療效[16]。(2)普瑞巴林是一種與α2-δ亞單位親和力更高的鈣離子調(diào)節(jié)劑。一項(xiàng)綜合了6項(xiàng)有關(guān)普瑞巴林治療糖尿病神經(jīng)病變的研究分析發(fā)現(xiàn)，口服不同劑量普瑞巴林治療組能夠獲得比安慰劑組更高的疼痛癥狀緩解率(600 mg/d：46%緩解率；300 mg/d：39%緩解率；150 mg/d：27%緩解率；安慰劑組：22%緩解率)，證明該藥對(duì)糖尿病神經(jīng)性疼痛也有一定療效[17]。除此之外，對(duì)于抗抑郁藥和抗驚厥藥均無效的患者，可考慮使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。其中曲馬多可以直接通過阿片受體或間接通過單胺能受體發(fā)揮作用，和強(qiáng)效阿片類藥物相比，其藥物依賴性和成癮性都較低。因此推薦首先用該藥替代強(qiáng)效阿片類藥物治療。而對(duì)于癥狀仍然難以控制的患者，可以嘗試使用更強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，如羥考酮等[18]。

5 夏科氏足病

夏科氏足病(Charcot foot)是一種由于周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的嚴(yán)重足部并發(fā)癥，表現(xiàn)為足部骨質(zhì)和關(guān)節(jié)的破壞及足的畸形，而糖尿病是導(dǎo)致夏科氏足病的最常見疾病，大約0.2%的糖尿病患者存在夏科氏足病。夏科氏足病表現(xiàn)為足部皮膚充血、紅腫熱痛以及骨組織破壞。典型的足部X線檢查可見關(guān)節(jié)的膨脹、關(guān)節(jié)和骨頭的錯(cuò)位、骨頭碎片、關(guān)節(jié)和骨骼的重組和骨質(zhì)的增生[19,20]。研究認(rèn)為[21,22]，夏科氏足病可能的發(fā)病機(jī)制主要有以下3方面。(1)周圍神經(jīng)病變使得患者對(duì)足部壓力感知減弱，對(duì)足部傷害性刺激缺乏感覺回避，且足部肌肉力量減弱，這些因素的共同作用導(dǎo)致患者足部更容易受到反復(fù)創(chuàng)傷和壓迫，從而導(dǎo)致足部骨質(zhì)的微小骨折和關(guān)節(jié)的破壞，進(jìn)而刺激骨質(zhì)異常增生和足部畸形；(2)自主神經(jīng)病變導(dǎo)致足部局部血流增加，從而加重了局部骨組織的吸收和減少；(3)新近研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor Kappa-B,NF-κB)，以及NF-κB受體激活劑/NF-κB受體激活劑配體/骨保護(hù)素(receptor activator of nuclear factor Kappa-B/RANK ligand/osteoprotegerin,RANK/RANKL/OPG)細(xì)胞因子系統(tǒng)也參與了夏科氏足病的發(fā)生。

那么，準(zhǔn)確識(shí)別夏科氏足病各期的癥狀和體征，將有助于該病的準(zhǔn)確診斷和合理治療，從而防止夏科氏足病的進(jìn)展和足部畸形的發(fā)生。(1)夏科氏足病急性期主要表現(xiàn)為足部皮膚紅腫熱痛，此期患者的治療以及時(shí)足部減壓為主，可以通過制動(dòng)和穿保護(hù)性支具(全接觸支架等)等方式實(shí)現(xiàn)。此外，雙磷酸鹽對(duì)急性期夏科氏足病可能也有一定療效，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，單一劑量90 mg氨羥二磷酸二鈉靜脈輸液可以顯著降低骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)和皮溫。(2)處于慢性穩(wěn)定期的患者表現(xiàn)為足部充血基本消失，皮溫下降，足部可能還有腫脹，X線檢查可見骨折愈合、硬化和骨組織重構(gòu)。處于此期間的患者足部減壓可由急性期的全接觸支架逐漸過渡到矯形步行器，但仍應(yīng)該限制足部活動(dòng)，因過量的活動(dòng)可能加重骨折。當(dāng)臨床檢查和輔助檢查提示足部炎癥消失、關(guān)節(jié)和骨折愈合時(shí)可以逐漸讓足部負(fù)重。隨著負(fù)重的平穩(wěn)增加，患者可以在無支具輔助下逐漸開始行走[23,24]。另外，夏科氏足底骨性突起部位往往壓力較高，容易形成胼胝和足潰瘍，因此應(yīng)該盡量去除足部胼胝以預(yù)防潰瘍的形成。若足部潰瘍形成，則應(yīng)該在潰瘍愈合后手術(shù)切除外生骨疣。需要注意的是，夏科氏足病最嚴(yán)重的結(jié)局為踝關(guān)節(jié)和足跟畸形，導(dǎo)致患者喪失行走能力，臨床上可以考慮外科重建手術(shù)和長(zhǎng)期踝部足跟矯形器的使用，以增加保肢率和臨床獲益[25]。

6 小結(jié)

糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，糖尿病感覺性神經(jīng)病變?cè)谔悄虿∽愕陌l(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因此，感覺性神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)估有助于建立正確診斷方法。感覺性神經(jīng)病變的治療包括針對(duì)神經(jīng)病變機(jī)制的藥物治療和針對(duì)疼痛癥狀的止痛藥物治療。除此之外，夏科氏足病是糖尿病足的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療主要以早期足部減壓為主，必要時(shí)需要手術(shù)治療。