血管炎生物制劑的研究進(jìn)展

李春英，張力華，都麗萍，吉磊，鄭月宏*

(1佳木斯市中心醫(yī)院藥劑科，佳木斯 154002；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：2藥劑科，3血管外科，北京 100730)

血管炎(vasculitis)是指血管壁及血管周圍發(fā)生炎細(xì)胞浸潤，并伴有血管損傷，病理機(jī)制包括纖維素沉積、膠原纖維變性、內(nèi)皮細(xì)胞及肌細(xì)胞壞死，又稱脈管炎。血管炎的常規(guī)用藥方案是在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、來氟米特(leflunomide，LEF)、環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)等。血管炎往往遷延難愈，且復(fù)發(fā)率較高，常規(guī)治療方案效果不佳或長期應(yīng)用藥物所引起的不良反應(yīng)都是醫(yī)患擔(dān)憂的問題。目前生物制劑已經(jīng)成功應(yīng)用于治療腫瘤、感染性疾病和排斥反應(yīng)的治療，難治性和復(fù)發(fā)性血管炎從中獲益的案例及研究也層出不窮，因此，將生物制劑作為替代常規(guī)藥物治療的方案成為一種可能。2012年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)將血管炎分為7類，本文將對近幾年治療這7類血管炎的生物制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 大血管性血管炎

大血管性血管炎包括巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)和大動(dòng)脈炎。GCA患者常規(guī)治療無效或效果不佳時(shí)，可嘗試使用生物制劑，其中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)受體拮抗劑托珠單抗最為常用。有研究顯示[1,2]，與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素相比，托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可完全緩解誘導(dǎo)維持期癥狀，且可明顯減少糖皮質(zhì)激素的累積用量。糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用可帶來很多副作用，因此，隨著糖皮質(zhì)激素的減停，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也必定會(huì)有所下降。有研究顯示[3]，阿巴西普聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著降低GCA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長緩解期，兩藥聯(lián)用期間出現(xiàn)的毒性反應(yīng)與阿巴西普無關(guān)，且兩藥聯(lián)用出現(xiàn)的不良事件及其嚴(yán)重程度與單用糖皮質(zhì)激素相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)采用烏司奴單抗(ustekinumab)治療難治性GCA的前瞻性研究提示[4]，減停糖皮質(zhì)激素后，GCA無復(fù)發(fā)，且無預(yù)期不良事件發(fā)生，但有必要進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評估。對于難治性大動(dòng)脈炎患者，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑和托珠單抗可能均有效。有研究結(jié)果顯示，在降低血沉和C-反應(yīng)蛋白水平方面，托珠單抗可能比環(huán)磷酰胺更有效[5]。日本一項(xiàng)托珠單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示[6]，減停糖皮質(zhì)激素后大動(dòng)脈炎的復(fù)發(fā)率顯著下降，患者無嚴(yán)重感染和死亡，研究還顯示托珠單抗在延長緩解期方面存在優(yōu)勢。在糖皮質(zhì)激素減量的前提下，有利妥昔單抗治療大動(dòng)脈炎成功的案例[7]，但樣本量小，僅提示了利妥昔單抗治療大動(dòng)脈炎效果顯著的趨勢，仍需大樣本量的對照研究。

2 中等血管性血管炎

中等血管性血管炎包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)和川崎病(Kawasaki disease，KD)。目前應(yīng)用生物制劑治療PAN已頗有成效。有研究顯示，利妥昔單抗和英夫利昔單抗(infliximab，IFX)可作為難治性PAN的替代治療藥物[8]。也曾有應(yīng)用托珠單抗成功治療氨基酸淀粉樣變性耐藥PAN的研究，成功減少并最終停止了糖皮質(zhì)激素的使用[9]。KD主要累及患兒的冠狀動(dòng)脈，早期靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療KD可顯著降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率，但對IVIG無反應(yīng)患兒的冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率升高[10]。難治性KD患兒也可用利妥昔單抗[11]、IFX[12]等替代治療，但尚需一個(gè)科學(xué)的評分標(biāo)準(zhǔn)評估患者冠狀動(dòng)脈病變的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，以幫助醫(yī)師快速判斷和選擇適合的藥物。

3 小血管炎

小血管炎的種類最多，主要包括抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)和免疫復(fù)合物血管炎(immune complex vasculitis，ICV)兩種，又將兩種小血管炎細(xì)化分類，如：AAV包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(allergic granulomatosis with polyangiitis，AGPA)；ICV包括抗腎小球基底膜病(anti-glomerular basement membrane，Anti-GBM)、IgA血管炎[即過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)]、冷球蛋白癥血管炎(cryoglobulinemia vasculitis、CV)、低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎(hypocomplementemia urticarial vasculitis，HUV)。研究表明[13]，利妥昔單抗可用于治療免疫抑制劑難以控制的MPA，并發(fā)癥少，且可實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減停。有研究提示[14]，利妥昔單抗可顯著降低MPA復(fù)發(fā)率及延長緩解期。Specks等[15]采用利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)的MPA患者，結(jié)果顯示，治療6和12個(gè)月后的效果顯著優(yōu)于采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，但治療18個(gè)月后的效果無明顯優(yōu)勢，各組患者不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。托珠單抗單藥治療可能是部分MPA患者替代治療的策略，具體適用于什么樣的患者群還需要大數(shù)據(jù)支持[16]。EGPA是主要累及全身中小動(dòng)靜脈的系統(tǒng)性血管炎癥[17]。難治性EGPA患者可采用IVIG、TNF-α拮抗劑及托珠單抗等治療，但仍有復(fù)發(fā)，因此，關(guān)于EGPA的最佳治療方法仍存在爭議[18]。Anti-GBM在所有種族中均有發(fā)生，是一種自身免疫性疾病，傳統(tǒng)治療不能有效緩解Anti-GBM，但研究顯示該病對利妥昔單抗的替代治療有反應(yīng)[19]。HSP是一種由微血管病變引起出血的疾病，生物制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的效果可能更好，何春榮[20]研究顯示，與IVIG單藥治療相比，采用IVIG聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療HSP的效果更顯著。利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對難治性HSP或有免疫抑制劑禁忌的患者是一種安全、有效的選擇，可有效減少住院人數(shù)[21]。一項(xiàng)采用利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)嚴(yán)重丙肝相關(guān)冷球蛋白癥血管炎的隨機(jī)研究表明，利妥昔單抗對大多數(shù)復(fù)發(fā)的冷球蛋白癥血管炎有效，且可避免使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素[22]。HUV是一種罕見的、不明原因的血管炎，有研究顯示，在常規(guī)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗的療效更好[23]。

4 多血管血管炎

多血管血管炎包括非梅毒性角膜炎、前庭聽覺綜合征(cogan syndrome，CS)和白塞病(Behcet′s disease，BD)。CS和BD均為罕見病，臨床表現(xiàn)各異。人脂肪源間充質(zhì)干細(xì)胞(human adipose-derived mesenchymal stem cells，hAdMSC)具有免疫調(diào)節(jié)作用[24]，但CS患者使用hAdMSC的臨床經(jīng)驗(yàn)很少，有必要也有價(jià)值進(jìn)行進(jìn)一步研究。Tsuno等[25]研究表明，IVIG對CS的周圍神經(jīng)病變有效，但仍需進(jìn)一步與其他生物制劑進(jìn)行對照研究。有研究對常規(guī)治療不佳的進(jìn)行性聽力損失患者注射利妥昔單抗后，患者的聽力得到明顯改善，提示利妥昔單抗對CS有積極作用[26]。當(dāng)CS患者采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑常規(guī)治療失敗的情況下，可嘗試采用TNF-α拮抗劑和IFX。BD具有口腔黏膜-生殖器-眼部疾病的三聯(lián)征表現(xiàn)。研究表明[27]，水痘帶狀皰疹再活化患者接受IVIG治療后，除了極少數(shù)患有難治性眼病的BD患者外，其余均對IVIG有反應(yīng)。研究表明，IFX在葡萄膜炎中越早使用效果越好，可實(shí)現(xiàn)TNF-α拮抗劑減停[28]。阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADM)除了對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的效果顯著外，對其他血管炎的療效還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 單一臟器血管炎

單一臟器血管炎包括皮膚血管炎和原發(fā)性中樞神經(jīng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS)。皮膚血管炎給患者帶來了痛苦和困擾，近年有IVIG治療難治性皮膚紅斑狼瘡血管炎成功的案例[29]。PACNS是一種罕見的影響大腦和脊髓的炎癥疾病，治療PACNS仍處于試驗(yàn)階段，由于該疾病的稀缺性和異質(zhì)性，缺乏關(guān)于治療策略的隨機(jī)數(shù)據(jù)，只有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道了利妥昔單抗和TNF-α拮抗劑對PACNS具有有利影響[30]。

6 系統(tǒng)性疾病相關(guān)血管炎

系統(tǒng)性疾病相關(guān)血管炎主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。ADM和利妥昔單抗是目前已批準(zhǔn)的可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑，不少隨機(jī)試驗(yàn)研究皆提示，不同劑量的利妥昔單抗聯(lián)合MTX可顯著改善對MTX和TNF-α拮抗劑反應(yīng)不佳的復(fù)發(fā)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[31,32]。有研究還表明，在控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面，托珠單抗比阿巴西普或TNF-α的效果更佳，托珠單抗也有望成為TNF-α的市場繼任者[33]。Kubo等[34]研究表明，巴瑞克替尼(baricitinib)對MTX等免疫抑制劑反應(yīng)不充分的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者顯示出較高的臨床療效，但安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。SLE是一種慢性自身免疫性疾病。利妥昔單抗因在用于治療SLE試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期效果而未得到國家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)的批準(zhǔn)。貝利木單抗(belimumab)是SFDA批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療SLE的生物制劑，可降低SLE對糖皮質(zhì)激素的依賴性[35]。貝利木單抗的出現(xiàn)有可能徹底改變SLE的治療方法。

7 可能病因相關(guān)性血管炎

可能病因相關(guān)性血管炎主要包括乙肝病毒、丙肝病毒、藥物、腫瘤等相關(guān)性血管炎。其中藥物性血管炎最常見，僅停用致敏劑往往足以迅速解決臨床表現(xiàn)[36]，因此暫無生物制劑治療的相關(guān)報(bào)道。

綜上所述，生物制劑對于血管炎的治療已經(jīng)初見成效，且其具有相對不良反應(yīng)少、用藥間隔長等優(yōu)勢，為難治性血管炎的治療帶來了希望。但如何為患者科學(xué)、合理地選擇藥物，尚需更多的臨床研究加以探索。