中國肝移植技術的現狀和進展

陳知水（華中科技大學同濟醫(yī)學院器官移植研究所，湖北 武漢 430030））

中國的肝移植起源于20 世紀70 年代末，21 世紀初迅速發(fā)展，無論是手術例數、適應證范圍、手術方式、手術技術難度、患者或移植物生存率以及并發(fā)癥發(fā)生率均達到國際領先或者先進水平，特別是近年來公民去世后器官捐獻供體（deceased donor，DD）的廣泛運用，更是促進了我國肝移植的健康發(fā)展。

作為肝移植的核心內容，外科技術的發(fā)展和創(chuàng)新為我國肝移植在國際器官移植領域占據一席之地做出了重要貢獻。在兒童肝移植、活體捐獻微創(chuàng)技術、 輔助性肝移植、磁吻合技術和無缺血肝移植等領域，諸多具有中國特色的技術創(chuàng)新被應用，并且推動了國際肝移植的發(fā)展。

1 兒童及活體肝移植

1.1 兒童肝移植：我國兒童肝移植起步較晚， 早年以wilson’s 病為主逐漸發(fā)展到膽道閉鎖， 隨著技術的發(fā)展，適應證逐漸擴大到多種遺傳代謝性疾病、急慢性肝功能衰竭、肝臟腫瘤等各種肝臟疾病。而且手術患者也日趨低齡化，嬰幼兒肝移植的比例占到一半以上［1-2］。

兒童肝移植的供肝來源目前仍然是親屬活體捐獻。大齡兒童可以使用成人的左外葉供肝，這項技術已經非常成熟，無論是開放或者腔鏡下切除左外葉均有標準的手術方式。但是對于低體重嬰幼兒，減體積技術的使用尤為重要。特別是單 獨Ⅱ段供肝在小兒肝移植中的成功運用可以顯著改善患兒預后，減少并發(fā)癥［3］。根據移植物體 重比（graft to body weight ratio，GRBWR）和厚度 比（左外葉最厚處和受者胸腔前后徑的比值），GRBWR ≥4% 而且厚度比＜1，可以選擇減體積的左外葉，如果GRBWR ≥4% 而且厚度比≥1，可以選擇S2 段，如果GRBWR ＜4% 而且厚度比＜1，可以選擇左外葉［4］。公民去世后器官捐獻在兒童肝移植領域，除了兒童捐獻以外，劈離和減體積技術的運用也必不可少。較為常用的方式是劈離的左外葉用于兒童，使用和活體肝相同的供肝切取分離技術，可以在原位或者離體狀態(tài)下進行分離，然后根據患兒體重確定是否進一步行減體積。

兒童肝移植的主要外科并發(fā)癥依然是血管并發(fā)癥。肝動脈血栓的發(fā)生較成人高，可以導致移植肝功能衰竭，急性動脈栓塞需要及時處理。手術重建動脈血供或者采用微創(chuàng)技術，如經皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、動脈內溶栓（intra-arterialthrombolysis，IAT）、支架置入術。國外的一些中心，PTA 和支架植入已經成為首選的治療方案［5］。為避免肝動脈栓塞的發(fā)生，在高倍顯微鏡下血管吻合是目前國內外通用的方 法［6］，同時術后抗凝治療也是常規(guī)和有效的預防措施。門靜脈血栓或狹窄更容易發(fā)生在門靜脈慢性炎癥或者發(fā)育不良，以及低體重嬰幼兒。術前檢查發(fā)現如果門靜脈尺寸＜4 mm，同時血流緩慢就要警惕術后門靜脈梗阻的發(fā)生。移植術中需要采用病變門靜脈切除成型或者血管替換才可以避免其發(fā) 生［7］。如果無法通過手術方法解決門靜脈狹窄，經腸系膜下靜脈置入門靜脈支架是個很好的選擇，該方法可行性高，長期預后滿意，隨著兒童生長發(fā)育，依然具有長期良好的通暢性［8］。術后出現的門靜脈狹窄，應該盡早解決，一旦發(fā)展到門靜脈海綿樣變將很難處理。目前，經肝或經脾門靜脈球囊擴張或者支架植入技術成熟，可以達到極高的通暢率并改善預后［9］。肝靜脈梗阻較其他血管并發(fā)癥 少［10］，多見于小體積或者減體積供肝，部分患者可以通過介入方式，通過球囊擴張或者支架獲得緩解。考慮到患兒的生長和移植肝的增生，為避免出現肝靜脈梗阻，應盡可能擴大肝靜脈-下腔靜脈吻合口，必須建立寬大、不易扭轉的流出道。

1.2 成人間活體肝移植：隨著公民去世后器官捐獻的發(fā)展，供體數量一定程度上得到了增加，但是依然無法緩解供肝短缺的現狀，這也促進了成人間活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）的發(fā)展。該技術的主要難點在于選取合適的供肝體積以確保供、受體安全和消除肝臟再生的血流動力學障礙。

由于左半肝或者左外葉通常不足以滿足成人受體需要，右半肝被很多移植中心用作LDLT 的常規(guī)選擇［11］。 這主要是為了避免受體出現小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS）。隨著大量右半供肝LDLT 實施，各項研究均發(fā)現，右半供肝的供體并發(fā)癥高于左半供肝［12］，而且受體也存在較多并發(fā)癥，如膽汁淤積、膽道狹窄、門靜脈栓塞、出血等［13］。因此，左半肝的LDLT 近年又開始越來越多地被使用，特別是在一些右肝體積較大的供體。通常認為GRBWR 為0.8 %是出現SFSS 的臨界點。近來隨著臨床研究深入，供肝體積的確定需要個體化分析。一般來說GRBWR ＞1%，對受體來說是足夠的，但是對于年輕的供體和MELD 評分小于20 分的受體，相對偏低的GRBWR（0.7 %～0.8 %）對受體也是安全的［14］。對于終末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）評分小于30 分，同時移植物/受體標準肝體積比大于35%的受者，左半肝移植物可以滿足其代謝需要［15］。除了體積以外，擴大肝靜脈-腔靜脈吻合口以建立良好的流出道、保持門靜脈合適的血流量和脾臟切除均有助于減少SFSS 的發(fā)生。肝中靜脈的取舍，在確定選取左半或者右半用作供肝時影響很大。為了兼顧供體的安全和供肝的靜脈回流，肝中靜脈的選擇必須個體化?，F有研究發(fā)現，無論肝中靜脈是否保留在供者側，對供體的預后均無顯著影響，但是包含肝中靜脈的移植肝功能恢復會有顯著的改善［16］。對于一些復雜病例，通過肝中靜脈或者Ⅴ、Ⅷ段靜脈回流的重建技術可以減少劈肝界限難以取舍的問 題［17］。肝右后葉供肝，因其血管和膽道大多來自二級分支，用作供肝需要詳細地評估流入、流出道的重建和膽道引流，而不僅僅是考慮體積。對于“理想的”肝右后葉，其門靜脈獨立發(fā)出，動脈在肝實質外分出而且膽管也在肝實質外匯入肝總管，可以由經驗豐富醫(yī)生實施右后葉供肝的獲?。?8］。

2 肝移植新技術

2.1 劈離式肝移植：越來越多的單位將DD 供肝劈離后用于完成兩臺移植手術，如成人和兒童的兩個原位移植，或者一個原位移植和一個輔助性肝移植。體外劈離由于存在較多并發(fā)癥，如冷缺血時間長、斷面出血或膽漏，僅在緊急獲取的心死亡捐獻者中采用。現在供肝的原位劈離已經成為主要的手術方式。對于血流動力學穩(wěn)定的腦死亡捐獻者，采用常規(guī)活體供肝切取技術的原位劈離過程可以在不阻斷肝臟血流的情況下完成，縮短了供肝的冷缺血時間，減少了斷面出血及膽漏的發(fā)生率，但耗時較長。改良的原位劈離技術適用于目前中國器官捐獻，進腹后先快速沿鐮狀韌帶右側分離肝實質，離斷Ⅱ、Ⅲ段，但是不過多解剖肝門，隨后灌注和整體切取腹部器官，在后臺經過血管和膽管造影后進行肝門的解剖和左右肝分離。該改良技術大大縮短了器官獲取的時間，同時可確切地處理肝斷面，減少了供肝的冷熱缺血時間［19］。

2.2 輔助肝移植：輔助性肝移植技術現在逐漸發(fā)展，不僅有傳統(tǒng)意義上移植肝輔助自體肝治療急性肝衰竭或代謝性疾病，還發(fā)展為用自體殘肝輔助小體積供肝，或者兩個小體積供肝共同植入的方式。該技術可以用于成人和兒童的活體和公民去世后器官捐獻移植中。兒童患者利用肝臟在不同遺傳代謝疾病中缺乏的酶不同，可以采用交叉輔助移植的方式得到互相彌補［20］。由于肝臟血供的特殊性和膽汁的引流，目前臨床上大多采用的是原位輔助肝移植。該技術的主要問題是門靜脈血流的控制和流出道的重建。由于自體肝和移植肝存在門靜脈血流競爭問題，控制門脈流量確保移植肝能正常增生顯得尤為重要，特別是在自體肝硬化不嚴重的情況下。移植術中縮窄病肝側門靜脈減少門脈血流，或者患側門靜脈掛線引到體外，根據門脈流量牽拉掛線以動態(tài)調整門脈流量可以達到保證移植肝血流的目的。有兩個移植物的雙輔助供肝中需要考慮一側移植肝因門脈血流減少而萎縮從而影響其治療代謝疾病的效果。而在非代謝類疾病的雙輔助供肝中，一側移植肝如果增生足夠患者使用，對側的萎縮將不會影響其預后。隨著移植肝的增生，體積增加會對門靜脈和流出道造成擠壓或扭轉，嚴重影響肝臟血流。因此，術中門靜脈重建應避免出現成角，肝靜脈-腔靜脈吻合口必須足夠寬大，肝靜脈應盡可能短，以避免扭轉［19］。另外，在移植肝增生到足夠患者使用時切除病變的自體肝可以避免血管和膽道扭曲梗阻［21］。

通過技術改進的脾窩異位輔助方式實施的輔助性肝移植，在治療遺傳代謝性疾病方面，也顯示出其優(yōu)勢。將供肝置于脾窩，上下翻轉，脾動靜脈分別與肝動脈和門靜脈吻合，供肝靜脈和下腔靜脈的左腎靜脈開口吻合，不僅解決了移植肝放置腹腔空間不足和血管重建的問題，還消除了SFSS 的困擾和肝切除的風險，術中循環(huán)穩(wěn)定，對于無嚴重肝功能不全的患者具有很大優(yōu)勢［22-23］。

2.3 腔鏡和磁吻合技術的運用：隨著外科技術精準和微創(chuàng)化的發(fā)展，腔鏡也廣泛用于兒童和成人活體肝移植領域。腔鏡手術可以減少供體的失血量、降低切口并發(fā)癥、減少術后疼痛、縮短住院時間，而且由于放大術中視野，斷面處理更加精細。左外葉LDLT 的腹腔鏡技術目前已經標準化，可以獲得與開放手術質量相似的移植物［24］。但是左半或者右半肝的腔鏡切取尚無標準化術式，特別是移植物和大血管的意外損傷在腔鏡術中難以處理，因此，需要有經驗的手術醫(yī)生根據供肝解剖的具體情況確定是否采用微創(chuàng)手術。有研究證實，腔鏡下從左外葉到左半肝再到右半肝切取，并發(fā)癥發(fā)生率是逐漸增加的［25］。國際上大的醫(yī)療中心報道腔鏡切取的并發(fā)癥發(fā)生率為10%～33.3 %，包括傷口感染、腸梗阻、輕微膽漏，而嚴重并發(fā)癥，如膽漏、門靜脈狹窄、動脈出血的發(fā)生率為2.9 %～12.6 %［26-28］。為了降低手術風險和難度，發(fā)展出了包括手輔助腔鏡切取、腔鏡輔助開放切取和小切口開放手術等技術，希望結合不同方式的優(yōu)勢來盡可能減少捐獻者和移植物的創(chuàng)傷和風險［29］。出于對供者安全性的考慮，右半肝切取采用腹腔鏡輔助手術較全腹腔鏡下切取更值得推薦。

腔鏡手術離不開新設備和技術的使用。術中超聲系統(tǒng)可以清楚顯示血管的走形和分支，減少損傷。術中熒光吲哚菁綠成像技術的運用，可以實時精確確定肝斷面和實現膽管分割［30］。3D 顯示技術可以提供更好的深度感知，從而使操作更加容易，特別是在處理殘留膽道縫合的困難手術時，同時也可以減少肝實質離斷的時間［31］。腔鏡手術中有諸多設備用于離斷肝組織和斷面處理，如超聲刀、Cavitron 超聲波手術吸氣器、水刀、單或雙極電凝、氬氣刀、微波固化等，沒有研究證實哪種設備更有優(yōu)勢［32］?？傊荤R下供肝切取，應該由熟練掌握腔鏡和移植外科技術的醫(yī)生進行，并根據術前詳細的供肝解剖評估，將供者安全性放在首位，并選擇合適的腔鏡技術。

使用磁吻合技術進行肝移植術中血管快速重建，是近年來出現的新技術，是跨專業(yè)、多學科合作成功的典范。該技術通過新型的鈦- 釹鐵硼磁性材料制作的自吻合復合體，分別固定在待吻合血管的斷端，利用磁體之間相互吸引自動完成吻合，明顯縮短了吻合時間和無肝期，吻合口部位管壁各層對合整齊，腔內無異物殘留，對于改善吻合口質量，預防狹窄有顯著優(yōu)勢。該技術還在不斷改進，正在逐步從動物實驗走向臨床［33-34］。

2.4 無缺血肝移植：無缺血肝移植作為何曉順教授的原創(chuàng)技術已經進入臨床并取得了令人矚目的成績。不同于常規(guī)的無缺血保存然后進行移植手術，該技術使供肝在供肝切取、離體保存、供肝植入 3 個階段均一直保持在常溫有氧的灌注狀態(tài)下， 從而最大限度地避免了缺血/再灌注損傷。更大的價值在于該技術有可能提高邊緣供肝的利用。由于脂肪肝等邊緣供肝對于缺血耐受極差，移植術后可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如移植物原發(fā)無功能、膽道并發(fā)癥，臨床利用率較低。該技術可以最大限度地減少邊緣肝的缺血/再灌注損傷和術后并發(fā)癥的出現［35］。正是由于在植入階段依然保持供肝的含氧灌注，灌注導管的存在對受體的腹腔操作空間和血管條件存在一定要求，另外灌注系統(tǒng)的體積較大不便器官轉運也限制其使用。該技術還有更大改進的潛力，使其能夠被更為廣泛的推廣運用。但瑕不掩瑜，黃潔夫教授評論該技術為“重大技術突破”“極大地提升我國器官移植的國際影響力，為實現 2020 年我國器官移植走在世界前列這一目標作出重要貢獻”［36］。

3 總 結

總之，中國肝移植領域的醫(yī)生們在外科技術方面不斷努力創(chuàng)新，從“拿進來”到“走出去”，使我國的肝移植不僅數量全球第二，種類齊全，而且患者的長期預后也達到了國際領先水平，還創(chuàng)造了諸多新的成果。中國正在從移植大國向移植強國邁進。